免疫細(xì)胞因子（immunocytokine）是一種突破性的免疫治療策略，它巧妙地將抗體的精準(zhǔn)靶向能力與細(xì)胞因子的強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)功能結(jié)合在一起，為癌癥等復(fù)雜疾病的治療開辟了全新的道路。這項(xiàng)技術(shù)自20世紀(jì)90年代首次被提出以來(lái)，已經(jīng)歷了從簡(jiǎn)單偶聯(lián)到復(fù)雜工程化設(shè)計(jì)的飛躍。
早期的研究主要集中于通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)或基因工程，將IL-2和IL-12等細(xì)胞因子與抗體結(jié)合，以期將免疫刺激作用精確地導(dǎo)向腫瘤微環(huán)境。然而，這些早期設(shè)計(jì)存在局限，如非特異性激活、系統(tǒng)性毒性（例如IL-2可能導(dǎo)致的血管滲漏綜合征）以及藥代動(dòng)力學(xué)缺陷等。隨著蛋白質(zhì)工程、合成生物學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步，現(xiàn)代免疫細(xì)胞因子的設(shè)計(jì)得到了顯著優(yōu)化，例如通過(guò)Fc區(qū)優(yōu)化、親和力調(diào)控和條件激活等策略，顯著提升了療效和安全性。這為治療"冷"腫瘤（免疫原性低的腫瘤）和克服免疫耐藥性帶來(lái)了新的希望。
在眾多免疫細(xì)胞因子中，PD-1/IL-2融合蛋白是第二代免疫腫瘤（IO）療法的前沿代表，研究最為廣泛。其通過(guò)抗PD-1抗體阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制信號(hào)，同時(shí)利用IL-2促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的增殖與活化，實(shí)現(xiàn)協(xié)同增強(qiáng)的抗腫瘤免疫。通過(guò)分子工程創(chuàng)新（如偏向性IL-2變體和條件激活設(shè)計(jì)），該融合蛋白可將IL-2的免疫刺激精準(zhǔn)導(dǎo)向腫瘤微環(huán)境中PD-1高表達(dá)的效應(yīng)T細(xì)胞，顯著降低系統(tǒng)性毒性。此策略特別適合應(yīng)對(duì)PD-1耐藥、冷腫瘤免疫微環(huán)境改善及PD-L1低表達(dá)患者的未滿足臨床需求。信達(dá)生物的IBI363（PD-1抗體/IL-2融合蛋白）在三線結(jié)直腸癌63名患者（劑量0.1-3毫克/千克）中顯示中位總生存期超過(guò)15個(gè)月，遠(yuǎn)超現(xiàn)有三線療法（8-10個(gè)月），接近一線療法（20個(gè)月），展現(xiàn)了其在結(jié)直腸癌和肺癌中的潛力。此外，PD-1抗體/IL-15融合蛋白通過(guò)結(jié)合IL-15/IL-15Rα復(fù)合物，進(jìn)一步增強(qiáng)了T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，拓寬了應(yīng)用范圍。PD-1抗體/TGF-β和PD-1抗體/IL-15/TIGIT等多特異性融合蛋白則通過(guò)聯(lián)合抑制免疫抑制因子或多靶點(diǎn)協(xié)同作用，進(jìn)一步突破了冷腫瘤和免疫耐藥的治療瓶頸。
全球范圍內(nèi)，PD-(L)1抗體/細(xì)胞因子融合蛋白的研發(fā)熱潮持續(xù)升溫，代表了下一代免疫療法的前沿方向。截至2025年8月11日，全球共有23家企業(yè)正在進(jìn)行PD-(L) 1抗體+細(xì)胞因子融合蛋白的臨床研究。表1列出了目前主要在研的臨床階段的PD1抗體/IL2 或PD1抗體/IL15融合蛋白。跨國(guó)大藥企如羅氏，賽諾菲，輝瑞也紛紛入局免疫細(xì)胞因子這個(gè)細(xì)分領(lǐng)域，其中中國(guó)企業(yè)更是扮演著舉足輕重的角色，已有至少十多家公司在實(shí)體瘤領(lǐng)域布局了PD-(L) 1抗體+細(xì)胞因子融合蛋白，在研發(fā)進(jìn)展上已經(jīng)處于全球第一梯隊(duì)。通過(guò)條件激活和分子設(shè)計(jì)創(chuàng)新，中國(guó)企業(yè)正在有效突破免疫耐藥、冷腫瘤以及毒性控制等難題。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的披露，我們有理由相信，未來(lái)將有更多中國(guó)免疫細(xì)胞因子創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)海外授權(quán)，從而在全球第二代免疫腫瘤療法的競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)領(lǐng)導(dǎo)地位。
表1 全球主要在研的PD1抗體/IL2 或PD1抗體/IL15融合蛋白
[1] Next-generation cytokines for cancer immunotherapyDiyuan Xue, Eric Hsu, Yang-Xin Fu, Hua PengAntibody Therapeutics, Volume 4, Issue 2, April 2021, Pages 123-133,https://doi.org/10.1093/abt/tbab014
[2] Preclinical evaluation of IAP0971, a novel immunocytokine that binds specifically to PD1 and fuses IL15/IL15Rαcomplex Jihong Chen, Ziyou Shen, Xiaoling Jiang, Zhenzhen Huang, Chongbing Wu, Dongcheng Jiang, Liusong YinAntibody Therapeutics, Volume 6, Issue 1, January 2023, Pages 38-48,https://doi.org/10.1093/abt/tbac031
[3] The emergence of AntibodyPlus: the future trend of antibody-based therapeuticsYong Zhu,Shawn Shouye Wang, Zhaohui Sunny Zhou, Mitchell HoAntibody Therapeutics, Volume 5, Issue 4, October 2022, Pages 280-287, https://doi.org/10.1093/abt/tbac024
[4] Next generation of multispecific antibody engineeringDaniel Keri,Matt Walker, Isha Singh, Kyle Nishikawa, Fernando GarcesAntibody Therapeutics, Volume 7, Issue 1, January 2024, Pages 37-52, https://doi.org/10.1093/abt/tbad027
[5] Structure and function of therapeutic antibodies approved by the US FDA in 2024William R StrohlAntibody Therapeutics, 2025 in press,https://doi.org/10.1093/abt/tbaf015
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