引言

       T細胞是適應性免疫的核心執(zhí)行者，負責細胞免疫應答，并且輔助體液免疫眾所周知，T細胞分兩類，CD8+T細胞和CD4+T細胞。CD8+T細胞，也就是細胞毒性T細胞CTL，它的功能是通過穿孔素和顆粒酶，或者Fas/FasL通路進行細胞殺傷。此外，活化的CD8+CTL也能分泌重要的效應細胞因子如IFN-γ和TNF-α，參與免疫調控。CD4+T細胞的分類就復雜很多，有輔助性的Th細胞，調節(jié)性的Treg細胞。不同亞型分泌的細胞因子也不同。CD4+T細胞的功能大多數是分泌細胞因子，從而上調或者下調免疫反應的水平。

       T細胞的胸腺發(fā)育

       所有T細胞的初始，一開始都是雙陰性狀態(tài)，也就是既不表達CD4也不表達CD8。它們首先要在胸腺里接受訓練。在這里，它們要經歷一系列考驗，最終才能變成合格的單陽性初始T細胞，也就是Naive T cell，準備奔赴外周戰(zhàn)場。這個過程需要經歷三次關鍵的選擇。β選擇、陽性選擇和陰性選擇。每一關都至關重要，淘汰掉不合格的，留下真正能干活的。

       第一關，叫β選擇。這時候，T細胞開始組裝它的核心武器，T細胞受體TCR。TCR由兩條鏈組成，α鏈和β鏈。β選擇主要針對的是β鏈的生成。這個過程有點像B細胞產生抗體時輕鏈的隨機組合，涉及到基因片段的VDJ重組，試圖拼湊出一個能正常工作的TCRβ鏈。如果這個重組成功了，細胞就能繼續(xù)往下走，通過了這第一道門檻。如果失敗了，那這個細胞就得被淘汰掉。所以，β選擇就像是對T細胞進行的一次初步篩選，確保它們有基本的裝備。

       過了β選擇，T細胞就變成了未成熟單陽性狀態(tài)，然后很快會變成雙陽性，也就是同時表達CD4和CD8。這時候，就開始第二關，陽性選擇。胸腺里的胸腺上皮細胞會表達兩種重要的分子，MHC I類分子和MHC II類分子。雙陽性 T細胞需要學會識別這兩種分子。如果一個T細胞能很好地識別MHC I類分子，它就會被引導分化成CD8+T細胞；如果它更擅長識別MHC II類分子，那就變成CD4+T細胞。這個過程非常關鍵，它決定了T細胞未來的命運和功能。通過陽性選擇，T細胞獲得了MHC限制性，也就是說，它們識別抗原的能力是依賴于特定MHC分子的。

       通過了陽性選擇，T細胞變成了成熟的單陽性狀態(tài)，準備離開胸腺。這時候還有最后一關，陰性選擇。這一關的目的，就是要清除那些對自己人太熱情的T細胞。在胸腺的髓質區(qū)，存在著大量的自身抗原，這些抗原會被胸腺上皮細胞或者巨噬細胞等捕獲并呈遞在MHC分子上。T細胞會遇到這些自身抗原。如果某個T細胞對某個自身抗原的親和力太高，結合得太緊密，胸腺就會認為這是一個潛在的麻煩制造者，可能會攻擊自身組織，于是毫不留情地將它清除掉，這個過程叫做克隆清除。只有那些對自身抗原要么不識別，要么識別得很弱的T細胞才能順利畢業(yè)。經過這三重篩選，最終離開胸腺的T細胞，才具備了識別外來抗原、同時又不對自身組織發(fā)起攻擊的雙重能力。

       Naive T細胞的激活與分化

       通過了胸腺重重考驗的T細胞，終于變成了我們常說的初始T細胞，英文叫Naive T cell。它們現(xiàn)在是單陽性的，要么是CD4+，要么是CD8+，你可以把這些初始T細胞想象成軍隊里的預備役士兵，平時狀態(tài)比較安靜，不高調，但是一旦接到命令，也就是遇到特異性抗原，通常是由抗原提呈細胞APC比如樹突狀細胞、巨噬細胞、B細胞等呈遞過來的，立刻就能被激活，進入戰(zhàn)斗狀態(tài)。但是，光有抗原還不行，還需要一個額外的信號，這個信號通常來自共刺激分子的相互作用，比如T細胞上的CD28和APC上的B7分子。這兩個條件滿足了，T細胞就被徹底激活了，開始瘋狂增殖，數量迅速增加，同時它們的分化程序也被啟動了。接下來往哪個方向發(fā)展，就看它們所處的環(huán)境里有哪些細胞因子。

       T細胞亞型分化

       對于CD4+T細胞來說，激活后的分化路徑非常多樣化，其中最經典的就是Th1和Th2這兩個分支。Th1細胞的形成，需要環(huán)境中有IL-12和IFN-γ這些細胞因子的刺激。一旦分化成了Th1，它們就專注于細胞免疫，擅長對付那些藏在細胞里的敵人，比如胞內細菌、病毒和腫瘤細胞。它們的主要武器是分泌大量的IFN-γ，還有TNF-α和IL-2等。另一方面，如果環(huán)境里有IL-4這個信號，CD4+T細胞就會分化成Th2細胞。Th2細胞是體液免疫的助推器，主要負責幫助B細胞產生抗體，對抗寄生蟲感染，以及參與過敏反應。它們分泌的代表細胞因子是IL-4、IL-5和IL-13。

       除了經典的Th1和Th2，CD4陽性T細胞家族還有其他重要成員。比如Th17細胞，它的分化需要TGF-β和IL-6等細胞因子的共同作用。Th17細胞是炎癥反應的急先鋒，特別擅長抵抗胞外的細菌和真菌感染。它們分泌的標志性細胞因子是IL-17A和IL-17F，還有IL-22和IL-23。再來說說Treg細胞，也就是調節(jié)性T細胞。它們的分化也離不開TGF-β，有時還需要IL-2的幫助。Treg細胞是免疫系統(tǒng)的剎車片，主要功能是抑制免疫反應，防止免疫系統(tǒng)過度活躍，攻擊自身組織，也就是維持自身耐受，避免自身免疫病的發(fā)生。它們分泌的主要是抑制性的細胞因子，比如IL-10和TGF-β。所以，CD4+T細胞的世界真是豐富多彩，分工明確，各司其職。

       當CD8+T細胞被激活后，它們的主要分化方向就是成為細胞毒性T細胞，也就是CTL。雖然我們知道CD8+T細胞也有不同的狀態(tài)，比如效應T細胞、記憶T細胞等等，但相比于CD4+T細胞那龐大的亞型家族，目前研究發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞的分化亞群似乎沒有那么多花樣，或者說，我們對它們的了解還不夠深入。

       記憶T細胞

       免疫系統(tǒng)有個很聰明的設計，就是記憶。第一次遇到某個病原體或者腫瘤抗原時，T細胞會被激活并參與戰(zhàn)斗，同時也會有一部分活化的T細胞轉變成記憶T細胞。這些記憶T細胞就像是免疫系統(tǒng)的特種部隊，它們不會馬上去戰(zhàn)斗，而是潛伏下來，記住這次遭遇的敵人特征。一旦未來再次遇到同樣的敵人，這些記憶T細胞就能迅速被喚醒，以更快的速度、更強的力量啟動免疫應答，從而提供更快速、更有效的保護。

       記憶T細胞也分好幾種，根據它們的駐扎地和功能特點，可以分為中央記憶T細胞（Tcm）、效應記憶T細胞（Tem）和組織駐留記憶T細胞（Trm）。Tcm就像軍隊里的后勤儲備部隊，它們高表達CD62L和CCR7這兩個趨化因子受體，喜歡待在血液和淋巴結這些交通要道里循環(huán)。它們的特點是增殖能力特別強，一旦接到警報，能迅速擴增出大量兵力，但直接的戰(zhàn)斗力相對弱一些。而Tem更像是前線的偵察兵兼突擊隊，它們低表達CD62L和CCR7，更多地分布在血液和外周組織中。它們的直接殺傷或輔助能力很強，能夠快速到達感染或病變部位發(fā)揮作用，但它們的自我復制能力不如Tcm。Trm是最特別的一類，它們高表達CD69和CXCR6。Trm一旦在一個組織里安家落戶，就基本不出來了，既不進入血液循環(huán)，也不去外周淋巴結。 它們就像邊境哨所的駐軍，長期駐扎在特定的組織里，時刻保持警惕。Trm的戰(zhàn)斗力非常強悍，能夠快速響應局部的威脅，提供持久的免疫監(jiān)視。但和效應記憶T細胞類似，它們的增殖能力也比較有限。Trm的存在，對于防止病原體再次入侵某個特定部位，或者控制慢性炎癥，都起著非常重要的作用。

       耗竭T細胞

       前面講的都是T細胞在理想狀態(tài)下如何發(fā)揮作用。但在現(xiàn)實世界中，比如在持續(xù)感染或者腫瘤微環(huán)境中，抗原刺激往往是長期存在的。在這種情況下，特別是對于CD8+T細胞，它們可能會因為長期高強度的工作而變得疲憊不堪，進入一種叫做耗竭的狀態(tài)。耗竭的T細胞，功能會大打折扣，比如失去原有的細胞毒性，殺傷能力下降。此外，它們表面會表達很多抑制性受體，像是PD-1、LAG-3、TIM-3，這些受體就像給它們按下了暫停鍵，進一步限制了它們的功能。有些耗竭的T細胞甚至還會反過來分泌一些抑制性的細胞因子，比如OL-10，幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的追殺。

       耗竭過程也不是一蹴而就的，它也有一個連續(xù)的譜系。最早出現(xiàn)的是Tpex細胞，也就是干細胞樣的耗竭T細胞。它們處于耗竭分化的早期階段。它們身上既有記憶細胞的特征，比如表達TCF1和BCL6，又有耗竭細胞的特征，比如表達PD-1和LAG-3，但還不表達那些標志終末耗竭狀態(tài)的分子，比如TIM-3。這就很有意思了，Tpex細胞其實是有潛力的，它們可以繼續(xù)分化成更下游的耗竭亞群，或者，在某些條件下，比如接受免疫檢查點阻斷治療，它們有可能被拯救，重新分化回功能正常的效應T細胞。但是，如果缺乏外界干預，Tpex細胞的命運似乎就被鎖定了，傾向于沿著耗竭這條路一直走下去。所以，Tpex細胞是目前免疫治療，特別是免疫檢查點阻斷治療非常關注的一個靶點，想法設法阻止它們繼續(xù)耗竭，讓它們重新煥發(fā)活力。

       從Tpex細胞繼續(xù)往下走，就到了Teex細胞，也就是效應耗竭T細胞。它們是Tpex細胞分化出來的短期效應功能細胞。雖然它們還能發(fā)揮一些殺傷作用，但增殖能力已經很弱了。它們身上開始出現(xiàn)一些終末耗竭的標記，比如CD39、TIM-3和GZMB。再往下，就是耗竭分化的終點，Ttex細胞，也就是終末耗竭T細胞。這些細胞基本上功能完全喪失了，不僅殺傷能力極差，還很容易凋亡。更糟糕的是，它們還會分泌IL-10這樣的抑制性細胞因子，反過來幫助腫瘤建立免疫抑制微環(huán)境，促進免疫逃逸。Ttex細胞高表達PD-1、LAG-3、CD101和TOX等分子，是耗竭狀態(tài)最嚴重的體現(xiàn)。理解這個從Tpex到Ttex的連續(xù)譜系，對于我們理解慢性感染和腫瘤免疫逃逸的機制，以及開發(fā)更有效的免疫治療策略，都非常有幫助。

       結語

       T細胞是適應性免疫的關鍵執(zhí)行者，通過識別特定抗原-MHC復合物，介導細胞免疫應答，并輔助體液免疫。它們在胸腺中經歷嚴格選擇，包括β選擇、陽性選擇和陰性選擇，確保T細胞功能與安全的平衡。另外，通過分化產生多種亞型，包括CD4+ T細胞亞群(Th1, Th2, Th17, Treg)和CD8+ T細胞，以及記憶T細胞和耗竭T細胞，從而應對不同挑戰(zhàn)。T細胞從初始應答到記憶形成，再到耗竭狀態(tài)，展現(xiàn)復雜的生命周期，反映了免疫系統(tǒng)對不同環(huán)境的適應能力。