2025年8月，F(xiàn)DA發(fā)布的《癌癥臨床試驗(yàn)中總生存期評估新指南草案》，在全球腫瘤研發(fā)領(lǐng)域投下一枚深水炸彈。

       這份醞釀兩年多的文件首次以系統(tǒng)性框架明確要求：在可行情況下，總生存期（OS）應(yīng)作為臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。即使OS不作為主要終點(diǎn)，藥企也必須收集并提交生存數(shù)據(jù)，以支持藥物安全性和療效的最終評價(jià)。

       如果草案獲得通過，這標(biāo)志著抗癌藥審批邏輯的根本轉(zhuǎn)變--加速批準(zhǔn)路徑雖保留，但門檻顯著抬高，替代終點(diǎn)（如無進(jìn)展生存期PFS、客觀緩解率ORR）的權(quán)重被大幅壓縮。

       此外，草案的發(fā)布伴隨CBER主任Vinay Prasad重返崗位而來。這位主任曾主張，以替代終點(diǎn)加速批準(zhǔn)藥物是以患者治療不確定性為代價(jià)的，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)更關(guān)注OS等以患者為中心的臨床終點(diǎn)，從而提高上市藥物的標(biāo)準(zhǔn)。

       指南草案的公眾評議期截止日為2025年10月20日。

       01

       OS的回歸

       總生存期（OS）--定義為患者從隨機(jī)入組到因任何原因死亡的時(shí)間--長期被奉為腫瘤藥物療效的"金標(biāo)準(zhǔn)"。其核心價(jià)值在于直接量化生命延長的長度，同時(shí)涵蓋治療療效與潛在毒性的雙重影響，是臨床獲益的終極衡量。

       然而，過去十年中，替代終點(diǎn)的崛起逐漸稀釋了這一標(biāo)準(zhǔn)。2021年一篇發(fā)表于《JAMA Oncology》上的回顧性研究，將2010-2020年間發(fā)表于全球腫瘤學(xué)頂尖期刊的乳腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等298項(xiàng)Ⅲ期腫瘤隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行數(shù)據(jù)總結(jié)，結(jié)果顯示，僅29%以O(shè)S為主要終點(diǎn)，而42%選擇PFS。這一趨勢源于藥企的現(xiàn)實(shí)考量：PFS隨訪時(shí)間短（通常1-2年）、樣本量小、研發(fā)成本低，能加速藥物上市。

       但替代終點(diǎn)的便利性可能增加不確定性，尤其當(dāng)PFS無法轉(zhuǎn)化為OS益處時(shí)。2024年《Lancet Oncology》中一篇文章分析了FDA批準(zhǔn)的223個(gè)癌癥藥物指征，其中僅95個(gè)以O(shè)S為終點(diǎn)，其余基于替代終點(diǎn)如PFS。作者強(qiáng)調(diào)："替代終點(diǎn)的使用加速了藥物上市，但OS確認(rèn)失敗率達(dá)20%，特別是在乳腺癌等生存期較長的疾病中"。

       FDA此次指南直指替代終點(diǎn)的根本缺陷：腫瘤縮小≠生命延長。例如，貝伐珠單抗在乳腺癌中顯著改善PFS卻未提升OS；Venetoclax治療骨髓瘤時(shí)PFS優(yōu)勢甚至伴隨死亡風(fēng)險(xiǎn)翻倍。

       FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur曾指出，長期依賴PFS作為研究終點(diǎn)是在細(xì)胞毒性化療成為標(biāo)準(zhǔn)治療的背景下形成的，在此情形下，治療緩解率、疾病進(jìn)展和生存期之間存在明顯的相關(guān)性。然而，當(dāng)使用新型治療藥物時(shí)，這種相關(guān)性可能并不總是成立。

       新規(guī)的監(jiān)管邏輯清晰且強(qiáng)硬：

       o 加速審批路徑收窄：即使基于替代終點(diǎn)（如ORR、PFS）獲得加速批準(zhǔn)，藥企仍需通過確證性試驗(yàn)驗(yàn)證OS獲益，否則面臨退市風(fēng)險(xiǎn)。過去兩年，在FDA審核變嚴(yán)的趨勢下，通過加速批準(zhǔn)上市但達(dá)不到OS標(biāo)準(zhǔn)要求的藥物相繼退市，包括全球首個(gè)獲批上市的BTK抑制劑伊布替尼。

       o 交叉設(shè)計(jì)嚴(yán)控：限制對照組患者交叉使用試驗(yàn)藥物，避免混淆OS信號。免疫治療的"拖尾效應(yīng)"（20%-30%患者長期生存）常因后線使用其他PD-1藥物或ADC療法（如肺癌用德曲妥珠單抗）而削弱OS優(yōu)勢。同時(shí)，F(xiàn)DA鼓勵(lì)在中期分析中評估OS，以盡早發(fā)現(xiàn)無效或不安全的治療方案。

       02

       "生死考"

       在FDA新規(guī)的聚光燈下，PD-1/VEGF雙抗成為首當(dāng)其沖的焦點(diǎn)。這類藥物通過同時(shí)阻斷免疫抑制信號（PD-1）和腫瘤血管生成（VEGF），理論上可協(xié)同提升抗腫瘤效果，近年成為非小細(xì)胞肺癌、肝癌等領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)。然而，其臨床數(shù)據(jù)呈現(xiàn)一個(gè)尷尬的悖論：PFS數(shù)據(jù)耀眼，OS尚未"撞線"。

       康方生物的依沃西單抗（Ivonescimab）是典型案例。作為全球首個(gè)獲批的PD-1/VEGF雙抗，其III期HARMONi-2研究頭對頭挑戰(zhàn)"藥王"K藥，結(jié)果顯示，PFS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）低至0.51，意味著疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，中位PFS達(dá)11.1個(gè)月（K藥僅5.8個(gè)月）；ORR高達(dá)50%，遠(yuǎn)超K藥的35%；但在數(shù)據(jù)成熟度39%時(shí)，OS的HR為0.777（死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22.3%），未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

       這一結(jié)果折射出PD-1/VEGF雙抗的集體困境：PFS的顯著優(yōu)勢尚未轉(zhuǎn)化為OS的明確勝利。2025年AACR會(huì)議上，羅氏TIGIT抗體Tiragolumab聯(lián)合PD-L1抗體Atezolizumab的最終OS數(shù)據(jù)同樣折戟--HR=0.87（p=0.22），未達(dá)終點(diǎn)。更早之前，默沙東的K藥聯(lián)合侖伐替尼（LEAP-007研究）、K藥聯(lián)合CTLA-4（KEYNOTE-598）均因OS未改善而失敗。

       若依循舊規(guī)，依沃西可能憑借PFS和ORR優(yōu)勢快速獲批。新規(guī)可以說是關(guān)閉了這一"捷徑"。FDA明確要求：所有隨機(jī)試驗(yàn)必須預(yù)先制定OS評估計(jì)劃，即使期中分析顯示替代終點(diǎn)陽性，也需持續(xù)追蹤OS直至數(shù)據(jù)成熟。

       對依沃西而言，其HARMONi-2研究的最終OS分析（預(yù)計(jì)2026年公布）將成為真正的"生死判"。而對于PD-1/VEGF雙抗來說，它的重要性在于給癌癥病人帶來了生的希望，百濟(jì)神州全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來在同寫意T20+大會(huì)中如此表示。

       對于中國藥企而言，這也是一個(gè)機(jī)遇。百利天恒董事長朱義認(rèn)為，目前，PD-1/VEGF雙抗仍然處在被質(zhì)疑的階段。美國的制藥公司不會(huì)選擇嘗試，但是中國公司可以去做，因?yàn)橹袊脑囧e(cuò)成本很低，有一個(gè)多快好省的臨床的平臺(tái)。而美國的臨床驗(yàn)證成本較高，中國的公司也處在不斷試驗(yàn)的階段。一旦產(chǎn)生有效的數(shù)據(jù)，美國的公司例如默沙東等也會(huì)嘗試收購。

       03

       生存率or生存期

       FDA的OS轉(zhuǎn)向，正在觸發(fā)抗癌研發(fā)鏈條的多米諾骨牌效應(yīng)。

       研發(fā)成本與時(shí)間激增成為首要挑戰(zhàn)。行業(yè)數(shù)據(jù)顯示，一個(gè)新抗癌藥物的平均開發(fā)成本已從2010年的10億美元上升至2024年的25億美元。而OS導(dǎo)向的試驗(yàn)需延長隨訪時(shí)間（通常3-5年），樣本量需擴(kuò)大30%-50%以捕捉足夠死亡事件，對小企業(yè)構(gòu)成資金壁壘。現(xiàn)金儲(chǔ)備有限的企業(yè)面臨三重選擇：聚焦罕見病，OS易驗(yàn)證且競爭較?。皇跈?quán)大藥廠分擔(dān)成本；或退出同質(zhì)化靶點(diǎn)。

       新規(guī)雖保留加速批準(zhǔn)路徑，但監(jiān)管繩索明顯收緊：驗(yàn)證期被要求更早提交OS期中分析，而退出機(jī)制持續(xù)強(qiáng)化。

       超長生存期癌癥的研發(fā)困境浮出水面。對于生存期已超3-4年的癌癥（如某些乳腺癌、前列腺癌），OS試驗(yàn)可能需5-10年才能達(dá)到?jīng)Q策點(diǎn)。這不僅成本高昂，且可能使藥物上市時(shí)已接近專利到期，回報(bào)大幅縮水。如果試驗(yàn)需10年完成，所有獲批藥物都將面臨仿制沖擊，誰還愿意投資？

       此外，在OS與替代終點(diǎn)的討論中，患者視角常常被忽視。一些研究顯示，當(dāng)患者明確被告知PFS的含義時(shí)，許多人選擇不接受那些對OS或生活質(zhì)量（QOL）沒有改善的治療。另一方面，若僅以O(shè)S為金標(biāo)準(zhǔn)，改善癥狀但未顯著延壽的藥物可能被忽視。例如，兒童低級別膠質(zhì)瘤患者雖生存期長，但視力損傷等并發(fā)癥嚴(yán)重影響生活。

       這強(qiáng)調(diào)了腫瘤學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵原則：盡管總生存期仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，但生活質(zhì)量的改善才是對患者真正有意義的臨床獲益。FDA新指南雖然強(qiáng)調(diào)了OS的重要性，但對生活質(zhì)量指標(biāo)的關(guān)注仍顯不足。

       當(dāng)FDA將OS鐫刻于監(jiān)管之門，抗癌藥的研發(fā)邏輯已徹底改寫。

       面對OS高墻，試驗(yàn)設(shè)計(jì)策略的重置成為關(guān)鍵，而差異化定位未滿足需求或可開辟新戰(zhàn)場。在缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療的領(lǐng)域，替代終點(diǎn)仍有生存空間：信達(dá)生物的IBI363（PD-1/IL-2雙抗）在末線結(jié)直腸癌中ORR僅13.6%，但因OS達(dá)16.1個(gè)月（對照組僅6.4-9.3個(gè)月）獲FDA優(yōu)先審查；宜明昂科的IMM2510（PD-1/VEGF雙抗）轉(zhuǎn)向胰腺癌、膽道癌等OS易驗(yàn)證的適應(yīng)癥。

       此外，可通過統(tǒng)計(jì)方法學(xué)革新破解交叉治療干擾。針對免疫治療特有的非比例風(fēng)險(xiǎn)（如延遲效應(yīng)），藥企開始采用RMST（限制平均生存時(shí)間）替代HR；更有藥企通過引入Rank Preserving Structural Failure Time等模型，預(yù)先校正交叉治療對OS的稀釋效應(yīng)。

       然而，在OS的絕 對標(biāo)準(zhǔn)之外，一場關(guān)于生命價(jià)值的討論正在發(fā)酵。若藥物只能讓患者在昏迷中多活一年，這是否算勝利？FDA指南中"在可行情況下"的表述，為罕見病和末線治療留下彈性空間。

       更大的變革或許來自價(jià)值醫(yī)療的崛起。隨著OS門檻提高，"按療效付費(fèi)"模式可能普及。BioMarin推出了基于結(jié)果的保修計(jì)劃，若Roctavian未能達(dá)到治療預(yù)期，將向政府和商業(yè)付款人全額退款，若患者在給藥后四年內(nèi)反應(yīng)減弱，也可部分退款。這種風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)機(jī)制，或?qū)⒌贡扑幤缶劢拐鎸?shí)臨床價(jià)值。

       參考文章：

       1、https://mp.weixin.qq.com/s/ypQ7buAOpvqZLi25G64nCg

       2、https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/approaches-assessment-overall-survival-oncology-clinical-trials

       3、https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzQ4NTk4MA==&mid=2656397437&idx=2&sn=a373feb62032c3bcdfea3eecd27e9c93&chksm=bd378d8e8a400498803899bdcd921ea7f5fefb9ed0c05bbedf186e4e11cef730d207eef8b5aa&scene=27

       4、https://mp.weixin.qq.com/s/C_77fYCFuFyGANUgKldS0A

       5、https://mp.weixin.qq.com/s/xk_B6M23X3P4quvVHaMfkw