目前，細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑已經(jīng)成為晚期、激素受體陽性乳腺癌早期治療的標準。臨床研究表明，CDK單用或者與芳香化酶抑制劑、氟維司瓊（Fulvestrant）聯(lián)合使用，患者的無進展生存期明顯提高?；颊邔DK 4/6抑制劑的耐受性一般都很好。根據(jù)現(xiàn)有的報道，CDK抑制劑的主要不良反應(yīng)包括神經(jīng)衰弱、疲勞和腹瀉等。但近來，CDK抑制劑造成靜脈血栓栓塞癥(VTE)這一并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險備受關(guān)注。
Palbociclib是美國食藥監(jiān)局（FDA）批準額首個CDK 4/6抑制劑，2015年FDA批準該藥物的時候附加了該藥物造成靜脈血栓栓塞癥(VTE)的警告（盡管后期撤銷了這一警告），這是因為在臨床實驗中發(fā)現(xiàn)：當(dāng)Palbociclib單用或與芳香酶抑制劑Letrozole聯(lián)用時，靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生率為5%，但在單獨使用芳香酶抑制劑Letrozole時，卻未見靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生。
Abemaciclib是FDA批準的另一款CDK 4/6抑制劑。該藥物針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期臨床試驗也顯示，Abemaciclib組與安慰劑組靜脈血栓栓塞癥(VTE)的發(fā)生率分別為5%和0.9%。Abemaciclib單用或與芳香化酶抑制劑聯(lián)用的臨床III期試驗也表明，實驗組與對照組的靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生率分別為4.9%和0.6%（相關(guān)臨床試驗結(jié)果見圖一）。Abemaciclib的包裝說明書上也明確指出：Abemaciclib存在靜脈血栓栓塞癥(VTE)相關(guān)風(fēng)險，包括肺栓塞、上下肢深靜脈以及其他身體各部位靜脈的血栓形成。
圖一 Abemaciclib相關(guān)臨床試驗
上述發(fā)現(xiàn)讓我們不禁要思考幾個問題。首先，CDK抑制劑造成血栓形成的病理生理特征是什么？靜脈血栓栓塞癥(VTE)是否是CDK抑制劑普遍存在的不良反應(yīng)，或者這些藥物的藥效、藥動學(xué)差異導(dǎo)致了這些藥物對靜脈血栓栓塞癥(VTE)臨床發(fā)生率的差別？例如，Abemaciclib與其他CDK抑制劑不太一樣，其對CDK4的抑制效力是CDK6的14倍。藥物使用中的脫靶問題也可能是靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生的重要原因。這些問題都需要更多的研究來挖掘、解釋。
其次，CDK抑制劑和其他乳腺癌藥物聯(lián)合使用的血栓形成風(fēng)險又是怎樣的？除了Robociclib，其他的CDK抑制劑作為乳腺癌一線治療藥物一般僅限于絕經(jīng)后的婦女（盡管已有臨床試驗著手將這些藥物用于絕經(jīng)前的治療）。他莫昔芬可用于絕經(jīng)前乳腺癌患者的治療，且臨床數(shù)據(jù)顯示其余CDK抑制劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同治療作用，因此，他莫昔芬與Robociclib聯(lián)用是一個非常重要的藥物開發(fā)方向。當(dāng)然，我們在開發(fā)中需要考慮他莫昔芬與Robociclib聯(lián)用的靜脈血栓栓塞癥(VTE)風(fēng)險。最近報道的一項關(guān)于他莫昔芬與Robociclib聯(lián)用的臨床III期研中，沒有任何靜脈血栓栓塞癥(VTE)事件報道。
隨著乳腺癌治療中CDK抑制劑的使用越來越多，CDK抑制劑的各種不良反應(yīng)及并發(fā)癥必須被正視。CDK抑制劑以及其與其他藥物聯(lián)用時的靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生風(fēng)險也越來越被重視，有藥物開發(fā)人員試圖嘗試在使用CDK抑制劑治療時，給與患者適當(dāng)?shù)目寡ㄋ幬镱A(yù)防，當(dāng)然，相應(yīng)的預(yù)防措施和方法尚在進一步開發(fā)之中。相信隨著CDK抑制劑與靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)研究越來越深入，未來這一問題定會得到很好的解決。
參考文獻：
1. Sven R. Olson, MD，et al. Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor-Associated Thromboembolism. JAMA Oncol. 2018;
2. Finn RS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;
3. Tripathy D, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018.
作者簡介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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