細胞周期調(diào)節(jié)劑助力腫瘤治療：CDK抑制劑屢立奇功

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作者：云天來源：CPhI制藥在線

2017-06-29

時至今日，細胞周期與腫瘤等疾病的關(guān)系仍是生命科學的熱門研究領(lǐng)域。在前不久舉辦的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，來自多國的研究人員多次提及CDK抑制劑等細胞周期調(diào)節(jié)劑在乳腺癌等腫瘤疾病治療上的新成果，再次引起了人們對細胞周期調(diào)節(jié)劑的廣泛關(guān)注。

2001年，Hartwell、Nurse以及Hunt等因發(fā)現(xiàn)了細胞周期及調(diào)控的分子機制而獲得了諾貝爾生理醫(yī)學獎。時至今日，細胞周期與腫瘤等疾病的關(guān)系仍是生命科學的熱門研究領(lǐng)域。在前不久舉辦的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，來自多國的研究人員多次提及CDK抑制劑等細胞周期調(diào)節(jié)劑在乳腺癌等腫瘤疾病治療上的新成果，再次引起了人們對細胞周期調(diào)節(jié)劑的廣泛關(guān)注。

圖一 cyclin-CDKs-CKIs調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

我們知道，細胞周期可以分為間期（G1、S、G2期）和有絲分裂期（M期），期中間期是以DNA合成為標識。機體對于細胞周期的調(diào)節(jié)根據(jù)來源可分為外源性及內(nèi)源性調(diào)控。其中，外源性調(diào)控主要是外界刺激；而內(nèi)源性調(diào)控是通過cyclin-CDKs-CKIs網(wǎng)絡(luò)（細胞周期蛋白-細胞周期依賴性蛋白激酶-細胞周期蛋白激酶抑制因子）進行調(diào)控。細胞周期蛋白（cyclin）與激酶抑制因子（CKIs）分別行駛正調(diào)節(jié)和負調(diào)節(jié)作用，維持著細胞周期依賴性蛋白激酶（CDKs）的穩(wěn)態(tài)。

研究證明，人體腫瘤的發(fā)生與基因（癌基因及抑癌基因）活動密切相關(guān)，而癌癥相關(guān)基因作用的歸結(jié)點均在于對細胞周期的調(diào)控。癌癥細胞周期失調(diào)常表現(xiàn)為cyclin過度表達，導致對CDKs的正調(diào)節(jié)作用過強；以及CKIs失活，導致對CDKs負調(diào)節(jié)作用減弱。

有研究人員指出，以CDKs為中心的細胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò)任何環(huán)節(jié)發(fā)生紊亂，都有可能導致癌癥的發(fā)生。CDKs是一個絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，對細胞周期調(diào)控其關(guān)鍵作用，而CDKs本身并不具備激酶活性，只有在于cyclin結(jié)合后方可發(fā)揮效力。在許多腫瘤細胞，cyclin常常過度表達，使CDKs活化程度過高、過久，從而導致細胞周期異?；钴S。

CKI是CDKs的特異性抑制蛋白，其可以通過與CDKs或cyclin-CDKs發(fā)生特異性結(jié)合，發(fā)揮抑制活性。在癌癥細胞中，CKI基因常發(fā)生突變或缺失，從而使其對CDKs的負向調(diào)控失調(diào)。常發(fā)生突變或缺失的CKI基因包括p16、p27及Rb。另有研究發(fā)現(xiàn)，在一些癌癥細胞中，CDK4及CDK6的基因常發(fā)生突變，導致CKI不能與其結(jié)合，進而導致抑制作用失調(diào)。

綜上可知，細胞周期失調(diào)是癌癥的主要特征，細胞周期失調(diào)可造成細胞分化缺乏和細胞過度增殖。因此，細胞周期調(diào)節(jié)劑也理所當然成了癌癥藥物的重要熱門開發(fā)方向，也舉得了巨大進展。

藥物名稱	原研公司	開發(fā)階段	主要適應(yīng)癥
Palbociclib	輝瑞	上市	乳腺癌
Ribociclib	諾華	上市	乳腺癌
Pacritinib	Concert	NDA申請	白血病
Riviciclib	Piramal Phytocare	臨床三期	乳腺癌、頭頸癌
Dinaciclib	默沙東	臨床三期	慢性淋巴細胞白血病
Abemaciclib Mesylate	禮來	臨床三期	乳腺癌、非小細胞肺癌
Rigosertib Sodium	Onconova Therapeutic	臨床三期	胰腺癌、白血病

圖二已經(jīng)上市及處于臨床三期CDK抑制劑

從圖二可以看出，自從CDK抑制劑被關(guān)注以來，輝瑞、諾華等制藥巨頭依據(jù)強大的研發(fā)實力，率先開發(fā)了乳腺癌藥物Palbociclib、Ribociclib，并已成功上市。其次，默沙東、禮來等多家藥企的多個CDK抑制劑藥物也以處于臨床三期研究階段，而處于臨床一期、二期的CDK抑制劑更多。不經(jīng)讓人感慨：CDK抑制劑不愧為細胞周期調(diào)節(jié)劑領(lǐng)域最熱門的腫瘤藥物開發(fā)方向。

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