MET通路異常激活可見于多個(gè)癌種，尤其在肺癌中，是極為重要的驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)。MET原癌基因存在于人類7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂，編碼蛋白產(chǎn)物為c-MET蛋白，具有酪氨酸激酶活性。腫瘤可以通過過度激活的HGF/MET通路，獲得異常增殖能力及侵襲性。

       賽沃替尼（Savolitinib，AZD6094）是由和記黃埔醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)，目前由和記黃埔醫(yī)藥與阿斯利康合作共同研發(fā)，一個(gè)高選擇性的c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑。在今年的醫(yī)學(xué)會(huì)議上，賽沃替尼驚喜連連，顯示出極具潛力的治療前景。

       1.  MET影響乳頭狀腎細(xì)胞癌預(yù)后，MET抑制劑優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療

       乳頭狀腎細(xì)胞癌（PRCC）是最常見的非透明腎細(xì)胞癌類型，約占腎惡性腫瘤的10%~15%。由于MET致癌基因突變可能是部分PRCC患者的發(fā)病機(jī)制，抑制MET突變信號(hào)通路或是一種合適的靶向治療方法。2020年美國(guó)臨床腫瘤年會(huì)（ASCO）公布了Ⅲ期SAVOIR研究結(jié)果，進(jìn)一步評(píng)估賽沃替尼對(duì)比舒尼替尼標(biāo)準(zhǔn)治療在MET驅(qū)動(dòng)PRCC中的療效。

       這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽隨機(jī)臨床研究，經(jīng)確認(rèn)的MET突變（MET和/或HGF擴(kuò)增，7號(hào)染色體數(shù)量增多和/或MET激酶結(jié)構(gòu)域突變）的轉(zhuǎn)移性PRCC患者隨機(jī)分至兩組，分別接受賽沃替尼治療 （600m，每日一次）和舒尼替尼治療（50mg，每日一次），治療4周/停藥2周。主要研究終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BICR）根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估無進(jìn)展生存期（PFS）。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS），客觀緩解率（ORR）以及安全性和耐受性。

       2019年8月數(shù)據(jù)截止時(shí)，計(jì)劃的180例患者中僅有60例被隨機(jī)分組（賽沃替尼 n=33，舒尼替尼n=27）。大多數(shù)患者有7號(hào)染色體數(shù)量增多（賽沃替尼91%; 舒尼替尼96%）且既往未接受治療（賽沃替尼85%；舒尼替尼93%）。

       和舒尼替尼組相比，賽沃替尼組的PFS、OS和ORR在數(shù)值上都有所改善：賽沃替尼組和舒尼替尼組的PFS分別為7.0個(gè)月 vs 5.6個(gè)月（HR=0.71，P=0.313）；OS分別為未估算 vs 13.2個(gè)月（HR=0.51，P=0.110）；ORR分別為27%（9/33） vs 7%（2/27），6個(gè)月的疾病控制率（DCR）分別是48% vs 37%，12個(gè)月的DCR分別是30% vs 22%。

       雖然患者數(shù)量和隨訪時(shí)間有限，但是賽沃替尼顯示出令人鼓舞的療效，而且和舒尼替尼相比，安全性改善明顯。

       2. MET抑制劑可顯著抑制MET擴(kuò)增胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)

       黏蛋白的異常表達(dá)可以促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤生成。腫瘤生成相關(guān)通路包括c-MET和β-catenin相關(guān)黏蛋白。2020ASCO公布一項(xiàng)基礎(chǔ)研究，探索了人胃癌（GC）細(xì)胞系中MET、MUC5AC、MUC5B和MUC6 EMT信號(hào)通路的表達(dá)特征，并進(jìn)一步明確了這些細(xì)胞系對(duì)Tepotinib敏感性的差異。

       研究評(píng)估了GC細(xì)胞系中Tepotinib的抗腫瘤活性。通過MTS、流式細(xì)胞術(shù)、蛋白質(zhì)印記實(shí)驗(yàn)和熒光定量PCR（qRT-PCR）方法，分析Tepotinib對(duì)于細(xì)胞活力（IC50）、凋亡細(xì)胞死亡、EMT、c-MET和β-catenin信號(hào)通路的作用。

       Tepotinib對(duì)于c-MET擴(kuò)增的SNU620、MKN45、KATO Ⅲ細(xì)胞具有劑量依賴性生長(zhǎng)抑制作用，并可以誘導(dǎo)凋亡，但是Tepotinib對(duì)于c-MET降低的MKN28和AGS細(xì)胞沒有治療作用。Tepotinib還可以顯著降低SNU620和MKN45細(xì)胞的磷酸化c-MET、總體c-MET、磷酸化ERK、總體ERK、β-catenin和c-Myc蛋白水平。相反的，藥物對(duì)于KATO Ⅲ細(xì)胞活性較低。Tepotinib顯著降低MET表達(dá)GC細(xì)胞中的MMP7、COX-2、WNT1、MUC5B和c-Myc等EMT促進(jìn)基因的表達(dá)，增加GSK3β和ECAD等MUC5AC、MUC6 EMT抑制基因的表達(dá)。在小鼠移植物模型中，Tepotinib 10mg/kg/d每日口服治療組的小鼠腫瘤體積顯著縮小，而且組織學(xué)上，Tepotinib比對(duì)照組誘導(dǎo)更多的壞死。

       數(shù)據(jù)表明Tepotinib可能對(duì)c-MET擴(kuò)增GC具有治療作用，需要臨床研究來證實(shí)這種治療作用。

       3．非小細(xì)胞肺癌--賽沃替尼國(guó)內(nèi)Ⅱ期注冊(cè)臨床研究（NCT02897479）

       2020年ASCO年會(huì)上，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于賽沃替尼治療MET 14外顯子跳躍突變PSC（肺肉瘤樣癌）或其他NSCLC亞型的Ⅱ期臨床研究最新結(jié)果。在這項(xiàng)中國(guó)多中心、單臂的Ⅱ期研究中，納入70例MET 14外顯子跳躍突變的患者，PSC比例高達(dá)35.7%，其他NSCLC亞型45例（64.3%）?；颊呙咳找淮谓邮苜愇痔婺?00mg（體重≥50kg）或400mg（體重＜50kg）治療，21天為一個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的**。主要研究終點(diǎn)為根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）。次要研究終點(diǎn)包括疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、起效時(shí)間（TTR）、PFS、6個(gè)月PFS率、總生存期（OS）、安全性和耐受性。

       根據(jù)病理亞型進(jìn)行亞組分析，PSC患者的ORR為50%，DCR為90%，DoR尚未達(dá)到；其他NSCLC亞型患者的ORR為48.8%，DCR為95.1%，DoR達(dá)到9.6個(gè)月，中位PFS達(dá)到9.7個(gè)月；根據(jù)治療線數(shù)進(jìn)行亞組分析，初治患者的ORR為54.2%，DCR為95.8%；經(jīng)治患者的ORR為46.0%，DCR為91.9%，DoR尚未達(dá)到。

       賽沃替尼治療相關(guān)不良事件（AE）多為1~2級(jí)，最常見的不良反應(yīng)（≥15%）包括外周性水腫、惡心、AST/ALT升高、嘔吐等。因治療相關(guān)AE而導(dǎo)致中斷治療的發(fā)生率較低，約為14%，并且無間質(zhì)性肺炎發(fā)生。

       目前，雖然國(guó)內(nèi)還沒有一個(gè)MET-TKI獲批，但是中國(guó)原創(chuàng)MET-TKI賽沃替尼針對(duì)中國(guó)人群開展的國(guó)內(nèi)Ⅱ期注冊(cè)臨床研究（NCT02897479）已取得良好療效，并基于該研究，NMPA已將賽沃替尼治療MET 14外顯子跳躍突變NSCLC的新藥上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審評(píng)。迄今為止，在涉及全球范圍內(nèi)逾1000例患者的臨床研究中，賽沃替尼在多種MET基因異常的腫瘤中均表現(xiàn)出了良好的臨床療效，并且具有可接受的安全性特征。我們期待賽沃替尼在后續(xù)研究中給我們帶來更多驚喜。

       參考來源：

       1. 5002-SAVOIR: A phase III study of savolitinib versussunitinib in pts with MET-driven papillary renal cell carcinoma (PRCC).

       2. Tepotinib inhibits the epithelial-mesenchymal transition and tumor growth of gastric cancers via increasing GSK3β, ECAD, MUC5AC, and MUC6.

       3. Shun Lu, Jian Fang, Xingya Li, et al. Phase II study of savolitinib in patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 skipping mutations (METex14+). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9519).