近日，紅細(xì)胞療法（Red-Cell Therapeutics，RCT）先鋒企業(yè)Rubius Therapeutics宣布中止兩款主要的紅細(xì)胞藥物RTX-240和RTX-224在實(shí)體腫瘤中的開(kāi)發(fā)，并將裁員75% （波及人員多數(shù)與兩款產(chǎn)品的研發(fā)有關(guān)） ，同時(shí)公司計(jì)劃重組資源。

       這是Rubius公司將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向癌癥藥物后的又一挫折。2020年，該公司取消了針對(duì)罕見(jiàn)代謝疾病的項(xiàng)目，后續(xù)將重點(diǎn)放在了癌癥藥物研發(fā)上。如今，Rubius不得不再次改變研發(fā)策略。

       紅細(xì)胞藥物遞送系統(tǒng)

       紅細(xì)胞是人類(lèi)血液中數(shù)量最多的一種血細(xì)胞，數(shù)量占機(jī)體細(xì)胞的25%，其主要功能是運(yùn)輸氧氣和二氧化碳。

       哺乳動(dòng)物的成熟紅細(xì)胞是無(wú)核的，無(wú)法進(jìn)行自我復(fù)制。而且紅細(xì)胞的壽命一般為100~120天，具有循環(huán)半衰期長(zhǎng)、生物相容性高、消除機(jī)制安全等特點(diǎn)。因此是理想的藥物遞送載體。而且，將紅細(xì)胞作為藥物載體系統(tǒng)，能夠極大地增強(qiáng)藥物動(dòng)力學(xué)，改善藥效，并利用負(fù)載藥物調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)等。紅細(xì)胞作為載體遞送藥物已經(jīng)有近半個(gè)世紀(jì)的研究歷史。目前基于紅細(xì)胞的藥物遞送系統(tǒng)也從包封、表面吸附等傳統(tǒng)手段發(fā)展到了利用酶工程共價(jià)修飾、基因工程改造等全新一代的技術(shù)。

       RCT先驅(qū)Rubius，出師不利

       Rubius是全球首家紅細(xì)胞療法公司，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)工程化紅細(xì)胞療法。作為RCT的首 創(chuàng)者，2014年，Rubius首次提出"紅細(xì)胞療法"的概念。Rubius通過(guò)RCT技術(shù)將人體的造血干細(xì)胞改造成特殊的載藥紅細(xì)胞。經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)之后，再像"輸血"一樣讓紅細(xì)胞回到患者體內(nèi)，以此來(lái)治療癌癥、自身免疫性疾病、代謝疾病和其他嚴(yán)重疾病。

       2017年，Rubius被FierceBiotech評(píng)為全球生物技術(shù)初創(chuàng)公司 "Fierce 15"之一。Rubius擁有獨(dú)創(chuàng)的RED PLATFORM平臺(tái)，可以根據(jù)患者的疾病類(lèi)型，在體外將供體的造血干細(xì)胞通過(guò)病毒載體轉(zhuǎn)染等技術(shù)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其能夠表達(dá)針對(duì)該疾病的"藥物蛋白"。之后，通過(guò)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行增殖和定向分化，使其分化為無(wú)核紅細(xì)胞，最終形成細(xì)胞治療產(chǎn)品。

       基于RED PLATFORM平臺(tái)，Rubius研發(fā)了RTX-224和RTX-240。其中RTX-224通過(guò)基因工程改造，讓紅細(xì)胞表達(dá)4-1BBL和IL-12，通過(guò)激活 4-1BB 和 IL-12 信號(hào)通路，刺激 CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞，NK 細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（APC），以產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。

       RTX-240通過(guò)基因工程改造，讓紅細(xì)胞表達(dá)4-1BBL和IL-15，通過(guò)激活4-1BB 和IL-15信號(hào)通路，刺激CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，以產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。

       RTX-224和RTX-240曾被寄予厚望，不過(guò)臨床試驗(yàn)顯示，兩款藥物療效均不理想。RTX-240在最新的臨床試驗(yàn)報(bào)告中顯示，在實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)中，27例可用于有效性統(tǒng)計(jì)的患者中僅3例PR（部分緩解）。

       因此經(jīng)Rubius 公司評(píng)估后認(rèn)為，這兩款療法不具備繼續(xù)投入的前景，終止兩款藥物的研發(fā)。

       Rubius布局新方向--紅細(xì)胞偶聯(lián)平臺(tái)

       Rubius下一步將重點(diǎn)發(fā)展新一代紅細(xì)胞偶聯(lián)平臺(tái)。這種細(xì)胞偶聯(lián)方法結(jié)合紅細(xì)胞療法，有望延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，增強(qiáng)藥效學(xué)作用，可以施用更高劑量的細(xì)胞，從而帶來(lái)更好的治療效果。另外，新技術(shù)療法還能在細(xì)胞上結(jié)合不同的有效載荷、免疫調(diào)節(jié)劑、小分子和蛋白質(zhì)以增強(qiáng)效力。

       除Rubius外，目前全球布局紅細(xì)胞療法的公司還有：EryDel、EryTech、Anokion、Orphan Technologies等，國(guó)內(nèi)有西湖生物等。

       EryDel：EryDel是一家利用人體成熟紅細(xì)胞遞送藥物的醫(yī)藥研發(fā)公司，致力于為罕見(jiàn)病患者提供創(chuàng)新的治療方法。其主要平臺(tái)技術(shù)為成熟紅細(xì)胞低滲負(fù)載技術(shù)，具體為將治療分子封裝在患者的紅細(xì)胞中，然后立即注入患者體內(nèi)，這樣在延長(zhǎng)半衰期的同時(shí)，也降低了免疫原性。

       EryDel的主要產(chǎn)品為Dex 21-P藥物，其將地塞米松磷酸鈉負(fù)載到自體紅細(xì)胞中治療共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。體內(nèi)研究顯示，負(fù)載地塞米松磷酸鈉的紅細(xì)胞隨機(jī)注入健康的受試者，藥物在1小時(shí)達(dá)到峰值，可以檢測(cè)到地塞米松持續(xù)釋放，紅細(xì)胞在體內(nèi)24小時(shí)的平均回收率約為75%，負(fù)載藥物的紅細(xì)胞平均壽命約為86天，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

       EryTech：Erytech是一家致力于開(kāi)發(fā)治療癌癥和罕見(jiàn)病創(chuàng)新療法的公司。其通過(guò)自有ERYCAPS平臺(tái)來(lái)開(kāi)發(fā)紅細(xì)胞候選產(chǎn)品。ERYCAPS是一種創(chuàng)新、多用途的方法，其將從具有特定血型的獻(xiàn)血者身上提取的輸血級(jí)紅細(xì)胞，置于一種低滲溶液中，進(jìn)而紅細(xì)胞膜上的氣孔打開(kāi)，治療性分子得以進(jìn)入紅細(xì)胞。目前公司產(chǎn)品管線主要集中于治療急性髓系白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、胰 腺癌等。

       Anokion：Anokion是一家專(zhuān)注于自身免疫疾病的創(chuàng)新生物公司。其獨(dú)有的技術(shù)能夠?qū)⑻囟乖B接在紅細(xì)胞上，紅細(xì)胞經(jīng)歷正常死亡之后產(chǎn)生大量的細(xì)胞碎片，自身的免疫系統(tǒng)能通過(guò)正常的耐受機(jī)制，來(lái)避免這些細(xì)胞碎片激活不必要的免疫反應(yīng)，最終接受這一抗原，進(jìn)而達(dá)到治療自免疾病的目的。目前其產(chǎn)品主要聚焦在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域。

       Orphan Technologies：Orphan是一家致力于開(kāi)發(fā)高半胱氨酸尿癥和相關(guān)疾病治療藥物的公司。高半胱氨酸尿癥是一種遺傳性疾病，其特征是具有心血管、骨骼、神經(jīng)和眼科并發(fā)癥等。Orphan的主要藥物OT-58是一種酶替代療法，其經(jīng)過(guò)紅細(xì)胞改良，被優(yōu)化用來(lái)降低血漿和組織中的同型半胱氨酸水平。

       西湖生物：西湖生物成立于2019年，公司建立了紅細(xì)胞工程化改造平臺(tái)REDx，主要生產(chǎn)人體外周血干細(xì)胞來(lái)源或成體紅細(xì)胞來(lái)源的具有治療功能的工程化紅細(xì)胞。公司目前擁有多項(xiàng)產(chǎn)品管線，癌癥管線包括肺癌、宮頸癌、腦癌等；免疫與代謝類(lèi)疾病管線包括痛風(fēng)、敗血癥等；傳染病管線包括新型冠狀病毒等。

       目前，與其他形式的細(xì)胞療法一樣，基于紅細(xì)胞療法的商業(yè)化仍面臨一些重大挑戰(zhàn)，如擴(kuò)大生產(chǎn)和長(zhǎng)期儲(chǔ)存等。不過(guò)，紅細(xì)胞遞送領(lǐng)域臨床應(yīng)用潛力巨大，值得期待。

       主要參考資料：

       1、 https://www.rubiustx.com/;

       2、 https://www.biopharmadive.com/news/vesalius-layoffs-job-flagship-startup/632182/；

       3、 https://www.prnewswire.com/news-releases/flagship-pioneering-unveils-vesalius-therapeutics-to-revolutionize-the-treatment-of-the-diseases-that-drive-ninety-percent-of-human-illness-301493401.html.