國(guó)產(chǎn)PD-1的出海之路，比想象中艱難得多。12月23日，君實(shí)生物未能如約等到其PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗注射液，來(lái)自FDA的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）回復(fù)信，這意味著FDA相關(guān)審批流程再次被延期。
去年3月，君實(shí)生物宣布已向FDA遞交特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的滾動(dòng)上市申請(qǐng)，成為首 個(gè)向FDA遞交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)PD-1抗體藥物。今年5月，君實(shí)生物宣布，F(xiàn)DA寄發(fā)了一封關(guān)于特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱╱順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的BLA的完整回復(fù)信。
信中表示，在特瑞普利單抗正式獲批之前需要進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。但因新冠肺炎疫情相關(guān)的旅行限制，無(wú)法如期在中國(guó)完成所需的現(xiàn)場(chǎng)核查工作，因此將延長(zhǎng)替雷利珠單抗上市許可申請(qǐng)的審評(píng)時(shí)間，直至現(xiàn)場(chǎng)核查完成。
2022年7月，君實(shí)宣布，F(xiàn)DA受理了特瑞普利單抗的BLA申請(qǐng)，并將處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）的目標(biāo)審評(píng)日期定為2022年12月23日，即該日期前會(huì)確定是否同意君實(shí)生物的PD-1單抗上市申請(qǐng)。
事實(shí)上，特瑞普利單抗是全球首 個(gè)獲批治療鼻咽癌的抗PD-1單抗。FDA尚未批準(zhǔn)過(guò)任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。因此君實(shí)生物的特瑞普利單抗在美上市被寄予厚望。
然而在業(yè)界關(guān)注下，等來(lái)的是FDA又一次跳票。12月24日，君實(shí)生物宣布：尚未收到來(lái)自FDA的關(guān)于特瑞普利單抗本次BLA申請(qǐng)的回復(fù)信，這意味著原計(jì)劃12月23日的目標(biāo)審評(píng)日期并未如期得到結(jié)果。這是FDA對(duì)特瑞普利單抗的BLA申請(qǐng)流程出現(xiàn)的又一次延期。
東方不亮西方亮，君實(shí)把目標(biāo)轉(zhuǎn)向中東北非地區(qū)
據(jù)君實(shí)2021年財(cái)報(bào)顯示，特瑞普利單抗只賣(mài)出了4.12億元，同比下降將近60%，是已披露的國(guó)產(chǎn)PD-1中業(yè)績(jī)較差的。2022年前三季度，特瑞普利單抗銷(xiāo)售額有所提升，為5.16億元，但在PD-1四小龍中仍舊墊底。在國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售不景氣的情況下，君實(shí)"出海"勢(shì)在必行。
這一次，君實(shí)把目標(biāo)轉(zhuǎn)向中東北非地區(qū)。12月25日，君實(shí)生物發(fā)布公告：與倫交所上市公司Hikma簽署《獨(dú)占許可與商業(yè)化協(xié)議》，將授予Hikma特瑞普利單抗注射液在約旦、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋、卡塔爾、摩洛哥、埃及等中東和北非地區(qū)共20個(gè)國(guó)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)占許可，并可獲得合計(jì)最高達(dá)1200萬(wàn)美元的付款，外加銷(xiāo)售凈額近20%的階梯分成。
Hikma成立于1978年，經(jīng)過(guò)近40多年發(fā)展，目前在全球50多個(gè)國(guó)家設(shè)有31個(gè)藥物制造工廠和7個(gè)研發(fā)中心，擁有員工近萬(wàn)人，產(chǎn)品涉及抗感染、心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、糖尿病、腫瘤、疼痛管理和呼吸系統(tǒng)疾病藥物等。2005年，Hikma在倫敦證券交易所上市。目前，Hikma有8700多名員工，在中東藥品市場(chǎng)具有很強(qiáng)的商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)。
隨著FDA審批政策的收緊，今年國(guó)內(nèi)不止一款PD-1出海受阻。今年2月，信達(dá)的PD-1抑制劑信迪利單抗針對(duì)非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的BLA申請(qǐng)被FDA拒絕，理由是需要在獲批前補(bǔ)充在美國(guó)人群中的臨床試驗(yàn)；有類(lèi)似遭遇的還有百濟(jì)神州的PD-1藥物替雷利珠單抗，其單藥治療NSCLC的適應(yīng)癥被FDA拒絕批準(zhǔn)，原因是臨床試驗(yàn)中沒(méi)有能充分反映美國(guó)人口的患者數(shù)量和美國(guó)使用的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。
既然美國(guó)這個(gè)大市場(chǎng)走不通，國(guó)內(nèi)藥企開(kāi)始轉(zhuǎn)變思路。中東北非地區(qū)成為近兩年來(lái)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的出海新選擇。中東北非地區(qū)是指從摩洛哥到伊朗的橫向區(qū)域。這一地區(qū)聯(lián)系亞、歐、非三大洲，溝通大西洋和印度洋，里海、黑海、 地中海 、紅海、 阿拉伯海五海，位于"兩洋三洲五海"之地，是重要的戰(zhàn)略要地。它處在活躍的東亞經(jīng)濟(jì)圈和發(fā)達(dá)的歐洲經(jīng)濟(jì)圈之間，經(jīng)濟(jì)發(fā)展?jié)摿薮?。而且大多?shù)中東北非國(guó)家在醫(yī)藥監(jiān)管方面，引入了FDA相關(guān)體系，監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際接軌，有著巨大的研發(fā)優(yōu)勢(shì)。另外，中東地區(qū)的海灣國(guó)家擁有較大的人口規(guī)模，是一個(gè)巨大的藍(lán)海市場(chǎng)。
除了君實(shí)生物外，今年6月，華東醫(yī)藥子公司中美華東制藥與中東知名企業(yè)阿聯(lián)酋海灣制藥（Julphar）公司達(dá)成合作，將旗下利拉魯肽注射液的糖尿病、減肥兩個(gè)適應(yīng)癥在阿聯(lián)酋、沙特阿拉伯、埃及、科威特、阿曼等中東和北非地區(qū)17個(gè)國(guó)家的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益授予Julphar公司。
今年12月，通化東寶授予科興制藥利拉魯肽注射液產(chǎn)品在拉丁美洲、中東、北非、東南亞和南非等地區(qū)共計(jì)17個(gè)國(guó)家的獨(dú)家商業(yè)化許可權(quán)益。
百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼商業(yè)化足跡也包括中東、非洲等新興市場(chǎng)和地區(qū)。
目前，除了美國(guó)市場(chǎng)，中東、北非已成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企出海的新選擇。不管去向哪里，要想成功出海，創(chuàng)新才是硬實(shí)力。與歐洲、美國(guó)等成熟市場(chǎng)相比，中東、北非這些國(guó)家和地區(qū)尚存在巨大的臨床未滿足需求，不失為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企出海的另一種選擇，也為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企提供了新的生存空間。
主要參考資料：
1、 君實(shí)公告、財(cái)報(bào)；
2、 https://www.biospace.com；
3、 《GLG 洞見(jiàn)｜進(jìn)軍中東非：醫(yī)療企業(yè)如何穩(wěn)健出海？》， GLG格理， 2022-04-21 ；
4、 《創(chuàng)新藥"出海"另辟蹊徑：2022上半年51家藥企"出海"》，募海棠，2022-07-28。
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