據報道，2021年我國肺癌新發(fā)患者人數82.8萬人，其中EGFR外顯子20突變非小細胞肺癌（EGFRex20insNSCLC）新發(fā)人數為3.2萬人。同年，全球EGFR ex20ins NSCLC新發(fā)患者約6.7萬人，國內此類患者的占比超過了47%。
原發(fā)耐藥 尚無有效的一線治療藥物
2005年，吉非替尼獲批上市。作為全球首 款上市的EGFR-TKI靶向藥物，吉非替尼開啟了肺癌靶向治療的新時代。此后，EGFR-TKIs藥物蓬勃發(fā)展，隨著奧希替尼等三代EGFR-TKIs藥物的陸續(xù)上市，諸多新藥為NSCLC的臨床治療帶來了新的希望。
然而，EGFR外顯子20突變非小細胞肺癌（EGFRex20insNSCLC）成為了其中的例外。
作為EGFR罕見突變中最常見的亞型，EGFR外顯子20插入(EGFR ex20ins NSCLC)突變在EGFR突變的非小細胞肺癌中出現的頻率大概為10%。同時，鑒于這種突變形成的獨特結構，對目前已上市的一代、二代、三代EGFR-TKIs 敏感度低，原發(fā)耐藥：第一代EGFR-TKIs治療EGFR ex20ins NSCLC患者的PFS時間不超過3個月；第三代EGFR-TKIs藥物奧希替尼用于EGFR exon20ins突變型NSCLC患者治療的療效欠佳。
目前，國內外指南對于 EGFR ex20ins NSCLC一線治療的推薦均參考驅動基因陰性NSCLC，尚無有效的一線治療藥物，此類患者的治療仍是一個亟待解決的臨床需求問題。
已獲批上市的兩款二線治療藥物
2021年5月，強生旗下全人源EGFR-MET雙特異性抗體Rybrevant經FDA批準上市，用于在接受含鉑化療失敗后病情進展的EGFR ex20ins NSCLC成人患者治療。該藥物通過阻斷配體誘導的激活以及誘導受體降解而抑制EGFR和MET兩個信號通路，進而發(fā)揮其在這類非小細胞肺癌患者治療中的優(yōu)勢，在奧希替尼耐藥后仍具有良好的療效，是FDA批準的首 個針對EGFR ex20ins的藥物。
目前，Rybrevant已經被我國NMPA納入了突破性治療品種，正在國內展開多項臨床試驗，包括與第三代EGFR-TKIs拉澤替尼聯(lián)用，用于一線治療攜帶EGFR突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
另外一款獲批的藥物是武田的莫博替尼。該藥物于2021年9月經FDA加速批準上市，用于治療在含鉑化療治療期間或治療后進展的局部晚期或轉移性的EGFR外顯子20插入突變陽性的非小細胞肺癌成年患者。與Rybrevant不同，莫博替尼是一款口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。
值得注意的是，莫博替尼于2023年1月經NMPA批準在我國上市，成為國內首 款可用于治療EGFR外顯子20插入突變陽性的非小細胞肺癌藥物。
國內在研藥物進展概覽
參見上文已獲批的兩款二線治療藥物，目前全球針對EGFR ex20ins突變型晚期NSCLC的在研新藥主要集中在了這兩類，即大分子抗體類和小分子TKIs類。
針對EGFR EX20ins NSCLC藥物的布局， 我國現有10款國產在研藥物處于臨床階段， 其中進展最快的是迪哲醫(yī)藥旗下的舒沃替尼等，該藥物的新藥上市申請于2023年1月獲得了CDE受理；除此之外，浦合醫(yī)藥YK-029A處于III期臨床階段，比貝特BEBT-109、鞍石生物的安達替尼、綠葉制藥的波齊替尼等均處于II期臨床階段。
國產在研藥物的亮眼表現 展示一線治療潛力
值得特別關注的是，迪哲醫(yī)藥旗下的舒沃替尼表現頗為亮眼。
舒沃替尼在2023ASCO上展示的最新成果顯示：針對EGFR ex20ins NSCLC突變型晚期NSCLC，長期隨訪，獨立影像評估委員會(IRC)確認患者的ORR達60.8%，高于既往全球同類產品數據。另外，針對多種EGFR exon20ins突變亞型和基線伴有經治且穩(wěn)定的腦轉移患者，舒沃替尼均表現出良好的抗腫瘤活性。
與此同時，納入全球和中國兩項關鍵研究中28例EGFR exon20ins 突變型晚期NSCLC一線初治患者的療效和安全性匯總分析顯示：舒沃替尼在RP2D劑量(300mg QD)下最 佳客觀緩解率高達77.8%，靶向治療高緩解率的特性數據驚艷，給 EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC一線治療領域帶來新希望。
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