2023 年 10 月，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將 2023 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國科學(xué)家卡塔林·卡里科和德魯·魏斯曼，以表彰其在核苷堿基修飾方面的突破性發(fā)現(xiàn)。
這些發(fā)現(xiàn)從根本上改變了我們對mRNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用的理解，并使得針對COVID-19的有效mRNA疫苗得以開發(fā)，對于 COVID-19大流行的預(yù)防至關(guān)重要。
新冠 mRNA 疫苗 mRNA 藥物成藥性充分驗證
1990年代，學(xué)術(shù)界一度考慮將RNA開發(fā)為一類全新的藥物形態(tài)。然而，最初的十余年里，mRNA過于不穩(wěn)定的特點以及且高純度體外合成的高昂成本，使得大多數(shù)的制藥企業(yè)淺嘗輒止。
即使到目前為止，mRNA 修飾技術(shù)的短板及有效遞送系統(tǒng)缺失問題仍沒有完全解決，這種全新藥物形式存在著本身免疫原性以及長期大劑量使用的安全性難題。
不過，用于傳染病防治的疫苗具備接種劑量小、頻次低以及需要激活自身免疫應(yīng)答等特點，在理論上可以與mRNA這種新型藥物形式互補，實現(xiàn)揚長避短的目的。
2020年12月，F(xiàn)DA先后批準了輝瑞與BioNtech和Moderna的兩款mRNA新冠疫苗Comirnaty、Spikevax的緊急使用。2021 年，以 COVID-19 大流行為契機，這兩款 mRNA 新冠疫苗的全球銷售收入高達 587 億美元，遠超其他技術(shù)路徑新冠疫苗銷售額總和。
Comirnaty和Spikevax這兩款新冠 mRNA 疫苗商業(yè)化的巨大成功使得mRNA 的藥物成藥性得以充分驗證。
新型藥物形態(tài)mRNA目前的開發(fā)領(lǐng)域
與此同時，mRNA藥物的開發(fā)成為了行業(yè)內(nèi)的熱門領(lǐng)域，全球涌現(xiàn)出了一些重要的mRNA制藥巨頭，包括美國的Moderna、德國的BioNtech和CureVac等。
在國內(nèi)，諸如石藥集團、康希諾生物、沃森生物、智飛生物、艾美疫苗、百濟神州及復(fù)星醫(yī)藥等一些知名上市公司紛紛投入重資布局mRNA技術(shù)路線的新藥開發(fā)。
作為全新的藥物形態(tài)，mRNA可廣泛應(yīng)用于預(yù)防性疫苗、腫瘤免疫、抗體和蛋白替代療法以及基因編輯等領(lǐng)域，潛在的市場空間極為廣闊。
在研管線及主要潛力品種進度管窺
從目前全球的在研管線布局來看，除了傳染病預(yù)防性疫苗之外，基于mRNA 技術(shù)的新型藥物布局了腫瘤疫苗、罕見病、心血管疾病等特色領(lǐng)域，其中部分主要的潛力品種在臨床試驗中獲得了積極的數(shù)據(jù)。
短期來看，RSV mRNA 疫苗及流感 mRNA 疫苗將是繼 mRNA新冠疫苗之后，最有可能即將商業(yè)化的新型藥物品種。
RSV mRNA 疫苗
今年7月，Moderna已向歐洲藥品管理局、瑞士藥品管理局和澳大利亞藥品管理局提交了RSV疫苗mRNA-1345的上市許可申請，并開始向美國FDA滾動遞交mRNA-1345的生物制品許可申請。
據(jù)悉，這款RSV mRNA疫苗用于預(yù)防 2 種或 3 種以上癥狀的 RSV-LRTD 保護效力分別為83.7%、82.4%，低于 GSK 的 Arexvy、高于 Pfizer 的 Abrysvo。
預(yù)計，RSV mRNA 疫苗mRNA-1345最快將于明年第二季度獲批。
流感 mRNA 疫苗
2023 年 9 月，Moderna 披露的III期臨床中期數(shù)據(jù)顯示，相比于流感滅活疫苗 Fluarix，流感 mRNA 疫苗mRNA-1010 對于四種亞型 A/H1N1、A/H3N2、 B/Yamagata、B/Victoria 都達到了更高的血凝抑制分析(HAI)滴度。
腫瘤mRNA疫苗
在2023 年的美國AACR中，Moderna 公布了腫瘤mRNA疫苗mRNA-4157的II期臨床隨訪數(shù)據(jù)，研究入組了157 名高風(fēng)險黑色素瘤患者，在腫瘤經(jīng)過完全切除后，病患被隨機分配接受 mRNA-4157與 Keytruda組合療法，或僅使用 Keytruda。
結(jié)果顯示，與 Keytruda 治療高危切除黑色素瘤的標準治療相比，隨訪期間，mRNA-4157 和 Keytruda 聯(lián)用患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低了 44%；同時，聯(lián)合使用的耐受性良好，沒有增加 3-4 級免疫介導(dǎo)或嚴重不良反應(yīng)。
mRNA-4157 和 Keytruda 聯(lián)用在臨床上有顯著改善。值得關(guān)注的是，今年第三季度，mRNA-4157 聯(lián)用 Keytruda 治療黑色素瘤啟動了III 期臨床入組。
除了單苗使用之外，Moderna 基于新冠/流感/RSV 的二聯(lián)苗及三聯(lián)苗并已取得初步進展，潛力管線中包含了I/II期流感/新冠、I期流感/RSV、I流感/新冠/RSV等聯(lián)合疫苗的新形式。
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