2022年5月，禮新醫(yī)藥與美國(guó)公司Turning Point達(dá)成的合作協(xié)議，讓其備受市場(chǎng)矚目。

       一方面，該合作的總交易額規(guī)模位居當(dāng)年中國(guó)創(chuàng)新藥出海前十。Turning Point獲得了LM-302在全球除中國(guó)和韓國(guó)以外地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益，需向禮新醫(yī)藥支付2500萬美元的首付款，以及高達(dá)1.95億美元的研發(fā)里程碑款項(xiàng)，加上最高可達(dá)8.05億美元的銷售里程碑款項(xiàng)，總額超過10億美元。

       另一方面，LM-302開啟了國(guó)產(chǎn)Claudin 18.2 ADC出海的先河。繼其之后，石藥集團(tuán)等國(guó)產(chǎn)Claudin 18.2 ADC也相繼走向國(guó)際市場(chǎng)。在一定程度上，LM-302也預(yù)示著國(guó)產(chǎn)ADC分子的熱潮。

       但遺憾的是，LM-302的海外征程并沒有持續(xù)太久。一切隨著Turning Point被百時(shí)美施貴寶收購(gòu)而戛然而止。

       最近，禮新醫(yī)藥更新了其管線布局，LM-302“重新獲得“了全球權(quán)益。簡(jiǎn)而言之，LM-302遭遇了退貨。

       這一情況，也得到了百時(shí)美施貴寶的證實(shí)。百時(shí)美施貴寶向海外媒體Apex表示，這筆交易確實(shí)已經(jīng)終止。不過，百時(shí)美施貴寶還另外表示，終止的時(shí)間發(fā)生在“去年”。

意外的變故

       引進(jìn)LM-302一個(gè)月后，Turning Point就發(fā)生了“變故”：

       2022年6月3日，百時(shí)美施貴寶宣布計(jì)劃耗資41億美元收購(gòu)Turning Point。百時(shí)美施貴寶提出的76美元/股的收購(gòu)價(jià)格，較Turning Point醫(yī)療前一日收盤價(jià)34.16美元/股溢價(jià)122%，這也導(dǎo)致當(dāng)日開盤Turning Point醫(yī)療股價(jià)暴漲118%至74.59美元/股。

       不過，百時(shí)美施貴寶愿意溢價(jià)收購(gòu)Turning Point的核心原因并非LM-302，而是其明星管線repotrectinib。

       作為一種靶向ROS1和NTRK基因突變的分子，repotrectinib最讓市場(chǎng)興奮的是在經(jīng)TKI治療且已確定ROS1 G2032R溶劑前沿突變的患者中，repotrectinib的客觀緩解率依然能夠達(dá)到59%，而且在應(yīng)答的患者中在EXP-2, 3, 4隊(duì)列中均被觀察到。這意味著repotrectinib對(duì)G2032R的療效可能與前序治療線數(shù)無關(guān)。

       此外，在副作用方面，repotrectinib出現(xiàn)的最常見不良反應(yīng)為低級(jí)別頭暈，并沒有其他特別嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

       由此來看，repotrectinib具備序貫接替目前主流ROS1抑制劑的能力，這讓它成為全球?yàn)閿?shù)不多具備顛覆ROS1靶點(diǎn)格局潛力的藥品。

       就當(dāng)時(shí)來看，百時(shí)美施貴寶深受專利懸崖的困擾。Revlimid、Eliquis、Opdivo三大營(yíng)收支柱藥物，合計(jì)在2021年實(shí)現(xiàn)了380億美元的銷售額。然而，這三款藥物的專利將分別在2025年、2027年和2028年到期。

       因此，百時(shí)美施貴寶通過收購(gòu)repotrectinib可以快速切入ROS1靶點(diǎn)賽道，并有望緩解即將到來的專利懸崖危機(jī)。

       雖然當(dāng)時(shí)市場(chǎng)認(rèn)為L(zhǎng)M-302是Turning Point為百時(shí)美施貴寶帶去的另一項(xiàng)“重要資產(chǎn)”，但很明顯，百時(shí)美施貴寶并不這么認(rèn)為。

被“清洗”背后

       市場(chǎng)一度對(duì)LM-302寄予厚望并不奇怪。

       對(duì)于胃癌和胰腺癌患者來說，Claudin18.2是一個(gè)非常理想的靶點(diǎn)。加上胃癌、胰腺癌有效治療手段稀缺，因此Claudin18.2靶點(diǎn)被寄予了厚望。更重要的是，Claudin18.2靶點(diǎn)的領(lǐng)跑者安斯泰來的分子并不完 美，其分子的親和力較弱，導(dǎo)致其戰(zhàn)斗力受限。

       因此，市場(chǎng)對(duì)其他有潛在競(jìng)爭(zhēng)力的分子展現(xiàn)了極大的熱情。也就是在這一邏輯下，LM-302受到了市場(chǎng)的關(guān)注。就當(dāng)時(shí)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)而言，LM-302是全球進(jìn)展最快的Claudin18.2 ADC，這一趨勢(shì)也保持到了現(xiàn)在。

       不過，百時(shí)美施貴寶退貨LM-302可能也在情理之中。

       雖然存在專利懸崖的焦慮，但這并不意味著百時(shí)美施貴寶會(huì)放松要求。相反，百時(shí)美施貴寶更注重效率，在持續(xù)瘦身，持續(xù)“清退”其認(rèn)為競(jìng)爭(zhēng)力不夠的管線。

       今年9月份，Immatics在ESMO會(huì)議上公布了MAGE A4/8的TCR雙抗藥物IMA401的初步臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)后，便遭遇了百時(shí)美施貴寶的退貨。而IMA401，并不是百時(shí)美施貴寶第一個(gè)退貨的分子，其瘦身之旅一直在持續(xù)。

       對(duì)于Claudin18.2靶點(diǎn)來說，預(yù)期過高的另一面是競(jìng)爭(zhēng)者較多。換句話說，這在某種程度上會(huì)影響未來的預(yù)期。在引進(jìn)石藥集團(tuán)的Claudin18.2 ADC當(dāng)日，Elevation股票反而大跌12.77%。美國(guó)一些分析師的解釋是，Elevation引進(jìn)的ADC過于同質(zhì)化，并無太大看點(diǎn)。這也凸顯了Claudin18.2靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)的殘酷性。

       也就是說，只有數(shù)據(jù)足夠有吸引力，LM-302才能獲得百時(shí)美施貴寶的認(rèn)可，關(guān)鍵在于“競(jìng)爭(zhēng)力”?；蛟S，LM-302并沒有讓百時(shí)美施貴寶看到這一點(diǎn)。畢竟，2023年以來，百時(shí)美施貴寶又分別與多個(gè)國(guó)產(chǎn)Claudin18.2單抗、雙抗達(dá)成了臨床開發(fā)協(xié)議，證明其對(duì)該靶點(diǎn)仍有一定期待。

需要繼續(xù)證明自己

       當(dāng)然， MNC看走眼的例子并不少，不能斷言LM-302沒有競(jìng)爭(zhēng)力。但至少，就目前來看，LM-302還需要繼續(xù)證明自己。實(shí)際上，這并不是LM-302獨(dú)有的問題，也是整個(gè)國(guó)產(chǎn)Claudin18.2 ADC領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊所面臨的處境。

       在8月份，石藥集團(tuán)的Claudin18.2 ADC分子，就因?yàn)楹Ｍ馀R床結(jié)果與國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)差異過大，引發(fā)了市場(chǎng)關(guān)注。

       在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，石藥集團(tuán)的EO-3021展現(xiàn)了極 佳的潛力。其在給藥劑量范圍內(nèi)顯示出良好的安全性和耐受性，并且在針對(duì)Claudin18.2陽性胃癌后線治療人群中，達(dá)到了47.1%的客觀緩解率（ORR）和64.7%的疾病控制率（DCR）。

       值得注意的是，該結(jié)果由于對(duì)入組患者的Claudin18.2表達(dá)水平?jīng)]有特定要求，因而顯得尤為引人注目。

       然而，根據(jù)Elevation公司公布的最新數(shù)據(jù)，EO-3021出現(xiàn)了大幅滑坡。首先，治療效果顯著下降。Elevation的最新數(shù)據(jù)顯示，在15名胃癌患者中，ORR僅為20%，與之前的臨床結(jié)果相比，出現(xiàn)了大幅下降。

       其次，藥物的安全性看起來并不突出。臨床試驗(yàn)共設(shè)置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四個(gè)劑量組，但在2.9mg/kg的高劑量組中，6名患者中有4例出現(xiàn)了劑量限制性毒性（DLT），導(dǎo)致劑量被嚴(yán)格限制，后續(xù)臨床試驗(yàn)只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的劑量。

       因此，在上述臨床數(shù)據(jù)公布后，Elevation的股價(jià)遭受重創(chuàng)，跌幅超過60%，市值幾乎歸零。

       火熱的靶點(diǎn)與前沿技術(shù)的結(jié)合，往往預(yù)示著激動(dòng)人心的科學(xué)故事的誕生，Claudin18.2靶點(diǎn)正是這樣一個(gè)例子。但在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，僅僅靠“故事”是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。