在抗腫瘤藥物的璀璨星空中，利妥昔單抗無疑是那顆最為奪目的星辰之一。近期，國家藥典委員會正征求關于《利妥昔單抗注射液國家藥品標準草案》的公示意見，此舉標志著利妥昔單抗注射液的質(zhì)量與安全標準即將迎來國家級別的權威規(guī)范，對于確保該藥品在臨床應用中的療效與安全性具有重要意義。
作為生物科技領域的“B細胞克星”與“抗癌精準狙擊手”，利妥昔單抗不僅開創(chuàng)了全球首個抗腫瘤單克隆抗體藥物的先河，更在國內(nèi)率先成為被納入集中采購的生物類似藥，持續(xù)占據(jù)醫(yī)藥領域的熱議焦點。
其成功問世，不僅標志著腫瘤靶向治療新時代的開啟，也為后續(xù)藥物研發(fā)樹立了里程碑式的典范。本文對利妥昔單抗注射液質(zhì)量標準主要內(nèi)容及國內(nèi)上市審批情況進行了分析。
利妥昔單抗作用機制
利妥昔單抗（Rituximab，商品名：美羅華 MabThera）是一種創(chuàng)新的人-鼠嵌合型單克隆抗體，其活性成分即為利妥昔單抗本身。該抗體由人類IgG1的恒定區(qū)與小鼠的可變區(qū)序列精妙結合而成，能夠高度特異性地識別并結合B細胞表面的CD20抗原。值得注意的是，CD20抗原在超過95%的B細胞淋巴瘤細胞上呈現(xiàn)高密度表達，而在正常組織中幾乎不表達，這一特性使其成為B淋巴細胞瘤免疫靶向治療的絕 佳靶點。
利妥昔單抗的結構獨特，包含兩條由213個氨基酸組成的輕鏈和兩條由451個氨基酸構成的重鏈，這些鏈段協(xié)同作用，與CD20抗原發(fā)生精確且強有力的結合。這種結合不僅觸發(fā)了機體的免疫反應，還導致了表面表達CD20抗原的B淋巴細胞的溶解與清除，從而在抗癌戰(zhàn)場上展現(xiàn)出精準“狙擊手”的風采。
圖1. 利妥昔單抗作用機制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)
目前，抗CD20單克隆抗體產(chǎn)品已顯示出良好的臨床療效并得到廣泛應用。大量研究表明，CD20單抗與B細胞淋巴瘤表面抗原結合后，主要通過補體依賴的細胞毒作用（CDC）及抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC），將腫瘤細胞裂解。ADCC效應是CD20單抗殺傷腫瘤靶細胞的重要機制之一。
CD20單抗與B細胞淋巴瘤細胞表面的CD20抗原結合后，導致抗體Fc段構象改變并與細胞毒效應細胞表面上表達的FcRyIIIa（CD16）結合，從而激發(fā)NK、巨噬細胞等效應細胞的殺傷活性，釋放穿孔素和顆粒酶，對腫瘤靶細胞進行殺傷，利妥昔單抗的作用機制主要包括：
• 直接殺傷腫瘤B細胞：利妥昔單抗與CD20抗原結合后，能夠阻止CD20的生理功能，導致B細胞受體的內(nèi)化和降解，激活細胞凋亡途徑，促進腫瘤細胞的凋亡。
• 補體依賴的細胞毒作用（CDC）：抗體結合補體系統(tǒng)，導致細胞膜損傷，最終引起細胞溶解。
• 抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）：通過NK細胞等免疫細胞表面的Fc受體識別抗體的Fc段，釋放細胞毒性物質(zhì)，殺傷腫瘤細胞。
• 影響免疫細胞功能：除了直接殺傷B細胞外，利妥昔單抗還可能影響T細胞的功能，調(diào)節(jié)整個免疫系統(tǒng)。
利妥昔單抗的臨床應用已經(jīng)從淋巴瘤擴展到某些自身免疫性疾病的治療，如類風濕關節(jié)炎等。
我國利妥昔單抗商業(yè)化生產(chǎn)批準情況
利妥昔單抗（Rituximab）由美國基因泰克公司（Genentech）原研，于1997年獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市，是首個以CD20為靶點獲得了美國FDA批準上市的腫瘤靶向藥物，它的獲批不僅標志著腫瘤靶向治療新時代的開啟，更為淋巴瘤患者帶來了新的希望。
2000年，利妥昔單抗在中國上市，標志著利妥昔單抗正式進入中國市場，用于治療非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病。
截至2024年10月底，國內(nèi)已有4家企業(yè)生產(chǎn)的利妥昔單抗注射液獲批上市，包括復宏漢霖的漢利康、信達生物的達伯華、正大天晴的得利妥以及中國生物的生利健。其中，復宏漢霖的漢利康有兩個規(guī)格的產(chǎn)品獲批。這些產(chǎn)品的上市為患者提供了更多的治療選擇，同時也促進了市場競爭。
表1. 國家藥品監(jiān)督管理局批準上市的利妥昔單抗藥品（截至2024年10月底）
利妥昔單抗注射液的質(zhì)量標準
利妥昔單抗注射液由高效表達CD20抗原的小鼠/人嵌合單克隆抗體基因的中國倉鼠卵巢（CHO）細胞，經(jīng)細胞培養(yǎng)和分離純化后獲得的利妥昔單克隆抗體制成。該注射液的質(zhì)量標準涵蓋多個檢測項目，包括外觀、鑒別、pH值、澄清度、滲透壓摩爾濃度、可見異物、不溶性微粒、裝量、純度與雜質(zhì)、聚山梨酯80含量（如有）、細菌內(nèi)毒素、無菌性、異常毒性、生物學活性和含量測定等。利妥昔單抗注射液質(zhì)量標準摘錄如下表。
表2. 利妥昔單抗注射液質(zhì)量標準
結語
利妥昔單抗如被正式納入2025版《中國藥典》，可能對藥企產(chǎn)生深遠影響。
首先，市場競爭加劇，因為該藥品的質(zhì)量和安全性得到了國家級別的認可，吸引了更多藥企進入市場，為患者提供了更多治療選擇。其次，納入藥典的藥品可能獲得國家醫(yī)保支持，降低患者經(jīng)濟負擔，增加藥品銷量，但也可能面臨價格壓力。同時，藥企需要提升生產(chǎn)和質(zhì)量控制水平，以滿足《中國藥典》對藥品質(zhì)量的嚴格要求。
此外，面對激烈的市場競爭，藥企可能會加大研發(fā)投入，尋求創(chuàng)新和差異化的產(chǎn)品，以獲得市場優(yōu)勢。最后，被納入《中國藥典》意味著藥品的市場準入門檻提高，藥企需要確保其產(chǎn)品合規(guī)，這對企業(yè)的合規(guī)性和市場準入策略提出了更高要求。
總之，利妥昔單抗納入《中國藥典》對藥企而言既是機遇也是挑戰(zhàn)，企業(yè)需積極應對。
參考資料：
[1] www.cde.org.cn、www.chp.org.cn等
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