小檗堿又稱為黃連素，是一種常見的異喹琳生物堿，現(xiàn)代藥理研究表明，小檗堿具有抗菌、抗氧化、消炎、降血糖、降脂、抗凋亡等多種生物活性。近年來隨著研究的不斷進(jìn)展，作為一種多靶點(diǎn)治療的藥物，小檗堿對(duì)臟器的保護(hù)也表現(xiàn)出良好的效果。

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       1、小檗堿對(duì)肝臟的保護(hù)作用及機(jī)制

       非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與代謝綜合征密切相關(guān)的病理性疾病。小檗堿可通過調(diào)節(jié)多種機(jī)制來發(fā)揮保肝作用。臨床上，小檗堿能降低 NAFLD患者的三酰甘油、血清總膽固醇（serum total cholesterol，TC）、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等，通過調(diào)節(jié)糖脂代謝等來改善相關(guān)癥狀。首先，在高脂飼料誘導(dǎo)大鼠 NAFLD中，小檗堿能通過提高肝臟及糞便中總膽汁酸水平，上調(diào)肝臟細(xì)胞色素7A1、微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白，下調(diào)肝X受體α、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白、細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體1、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、硬脂酰輔酶α1、重組人脂肪酸結(jié)合蛋白1和肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1A蛋白水平，抑制脂肪酸合成和腸道-肝臟復(fù)合物I，來促進(jìn)脂肪代謝和糞便脂質(zhì)排泄；能通過抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、中性粒細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞激活、促炎巨噬細(xì)胞極化和細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積來改善脂肪變性和結(jié)構(gòu)病變情況。另有研究證明小檗堿還能激活高脂飲食小鼠肝臟能量代謝感知通路AMPK/SIRT1 軸，增加PPARγ 脫乙酰、產(chǎn)熱蛋白的表達(dá)來促進(jìn)脂肪組織重塑、分布和生熱作用。此外，小檗堿還能增加遺傳性肥胖小鼠模型體內(nèi)雙歧桿菌和嗜黏蛋白阿克曼菌盲腸內(nèi)容物，緩解高三酰甘油血癥和炎癥等變化水平；能夠降肝缺血再灌注大鼠損傷模型組織中NLRP3、含有凋亡相關(guān)微粒蛋白、Caspase-1 等炎癥小體相關(guān)蛋白表達(dá)水平，緩解細(xì)胞凋亡。在非酒精性脂肪性肝炎模型中，小檗堿能明顯改善促炎細(xì)胞因子和游離脂肪酸等變化水平，降低肝臟中趨化素、人趨化樣因子受體1和趨化因子C-C-基元受體2蛋白表達(dá)，恢復(fù)大鼠肝內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞17的值。另外，小檗堿還能夠拮抗藥物誘導(dǎo)肝損傷，如小檗堿能下調(diào) p38-絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、NF-κB 和Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1，有效降低甲氨蝶呤的肝毒性；能夠降低脂肪酸合酶和羥甲基戊二酸單酰輔酶 A 還原酶表達(dá)水平，逆轉(zhuǎn)檳榔水提取物誘發(fā)的肝臟脂肪變性、血脂異常等。

       小檗堿藥物聯(lián)用在治療 NAFLD 中可展現(xiàn)出更好的效果，如小檗堿與幾內(nèi)亞油松、梔子咖啡聯(lián)用可通過調(diào)節(jié)miR-122、miR-34a 和腸道微生物組來改善高脂飲食誘導(dǎo)NAFLD模型；與西格列汀聯(lián)合能通過抑制p-ERK/ERK 表達(dá)，升高脂聯(lián)素受體2表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)高脂血癥大鼠脂肪組織重塑。

       2、小檗堿對(duì)胃的保護(hù)作用及機(jī)制

       研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能減輕幽門螺桿菌誘導(dǎo)的人胃黏膜上皮細(xì)胞損傷。中、高劑量小檗堿均可逆轉(zhuǎn)幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)對(duì)GES-1細(xì)胞活力、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞IL-1β及IL-8分泌、LDH活性和GES-1細(xì)胞內(nèi)p-ERK1/2、Bax及Bcl-2 蛋白水平的影響；與高劑量小檗堿組比較，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)抑制劑 PD98059聯(lián)合小檗堿可進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)Hp對(duì) GES-1細(xì)胞上述指標(biāo)的影響，表面小檗堿可通過抗炎、增加細(xì)胞活力和抗凋亡來減輕 Hp 誘導(dǎo)的 GES-1 細(xì)胞損傷。

       在大鼠慢性萎縮性胃炎中，小檗堿可以改善胃組織病理特征，降低胃泌素，抑制炎癥因子 NF-κB、TNF-α、環(huán)氧合酶-2、IL-6α、IL-17a、I型γ干擾素、以及TGF-β1軸相關(guān)信號(hào)TGF-β1、PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR、p70 核糖體蛋白S6 激酶表達(dá)，促進(jìn)蛋白酪氨酸磷酸酶、LC3II 表達(dá)。

       3、小檗堿對(duì)腎臟的保護(hù)作用及機(jī)制

       小檗堿對(duì)腎損傷模型也表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能降低人腎皮質(zhì)近曲小管上皮HK-2 細(xì)胞損傷模型線粒體活性氧生成，促進(jìn)生長(zhǎng)抑制特異性基因的表達(dá)；能上調(diào)鈣黏蛋白E并下調(diào)NLRP3及Caspase-1 蛋白的表達(dá)，降低 Caspase-1 酶活力和 IL-1β 的分泌來發(fā)揮對(duì)HK-2細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。在阿霉素誘導(dǎo)的大鼠腎臟損傷模型中，小檗堿能通過降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、Caspase-3和NF-κB 表達(dá)，減少氧化應(yīng)激來緩解組織結(jié)構(gòu)的改變，降低尿素、肌酐等水平，實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用。此外，小檗堿還能通過降低血清鉻和血尿素氮濃度、腎臟 IL-1β和TNF-α 含量，抑制腎臟組織中SIRT1/核因子 E2相關(guān)因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）信號(hào)通路及相關(guān)Caspase-1和 NLRP3 表達(dá)水平來實(shí)現(xiàn)對(duì)腎缺血再灌注損傷模型的保護(hù)作用；通過顯著降低血清尿酸、尿素氮和肌酐水平，下調(diào)NLRP3、Caspase-1和IL-1β 的表達(dá)來保護(hù)低氧嗪酸鉀和次黃嘌呤誘導(dǎo)高尿酸血癥小鼠的腎損傷；通過抑制腎臟中α平滑肌肌動(dòng)蛋白、IL-1β 蛋白，升高鈣黏蛋白E，從而緩解非代謝性經(jīng)典腎臟纖維化模型小鼠部分腎小球代償性肥大，管周間隙增寬，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等癥狀。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿和馬兜鈴酸會(huì)形成超分子自組裝結(jié)構(gòu)來阻斷馬兜鈴酸的代謝，保護(hù)機(jī)體腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而顯著降低馬兜鈴酸的急性腎損傷。

       4、小檗堿對(duì)腸道的保護(hù)作用及機(jī)制

       小檗堿治療胃腸道感染的機(jī)制與抑制致病腸道菌的生長(zhǎng)和改善腸道菌群的平衡、保護(hù)胃腸道黏膜功能有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿對(duì)腸道菌群中的痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、沙門菌和金黃色葡萄球菌等具有較強(qiáng)抑制作用。研究觀察小檗堿對(duì)腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)大鼠腸道菌群的影響，結(jié)果顯示，經(jīng)小檗堿干預(yù)后，IBS 大鼠排便增多情況、內(nèi)臟高敏感性和腸道微炎癥情況均顯著改善，提示其機(jī)制可能與提高IBS 大鼠腸道乳桿菌科細(xì)菌的比例，降低腸桿菌科細(xì)菌的比例有關(guān)。此外，小檗堿可明顯抑制病原菌腸桿菌和腸球菌的生長(zhǎng)，促進(jìn)有益菌乳桿菌和雙歧桿菌的生長(zhǎng)。采用右旋葡聚糖硫酸鈉建立潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)小鼠模型。結(jié)果顯示，各治療組小鼠結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)和組織病理表現(xiàn)均有不同程度改善，其中小檗堿高劑量組的評(píng)估疾病活動(dòng)指數(shù)、結(jié)腸大體形態(tài)損傷指數(shù)和結(jié)腸組織損傷指數(shù)評(píng)分均下降。經(jīng)小檗堿治療后，小鼠結(jié)腸組織中TNF-α、IL-1β水平均明顯降低，IL-10 水平、claudin-1 mRNA及蛋白表達(dá)水平均較模型組升高。小檗堿能有效治療 UC小鼠的結(jié)腸炎癥，作用機(jī)制與通過提高緊密連接蛋白 claudin-1蛋白及 mRNA 表達(dá)水平，一定程度上維持連接復(fù)合體結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性，降低腸壁通透性，從而減少腸道局部免疫炎癥反應(yīng)的激活，減輕組織損傷有關(guān)。另外，小檗堿可通過抑制腸道干細(xì)胞標(biāo)志物和緊密連接蛋白的破壞，維持腸黏膜機(jī)械屏障的穩(wěn)態(tài)，從而有效抑制UC小鼠的結(jié)腸炎癥，對(duì) UC的發(fā)生發(fā)展起到保護(hù)作用。小檗堿治療腸應(yīng)激綜合癥(內(nèi)臟過敏性反應(yīng))時(shí)，發(fā)現(xiàn)小檗堿還能顯著提高疼痛閾值，減輕慢性內(nèi)臟疼痛反應(yīng)，發(fā)揮明顯的鎮(zhèn)痛作用。

       5、小檗堿對(duì)胰腺的保護(hù)作用及機(jī)制

       研究鹽酸小檗堿對(duì)小鼠重癥急性胰腺炎的作用機(jī)制，與模型組比較，給藥組小鼠胰腺質(zhì)量指數(shù)明顯降低；血清 IL-6、TNF-α、MDA、MPO、淀粉酶和脂肪酶含量顯著降低，HO-1和IL-10含量顯著升高；胰腺TNF-α和IL-6 mRNA表達(dá)顯著降低，IL-10和HO-1 mRNA表達(dá)顯著升高；HO-1和IκB-a、NF-κBp65 蛋白表達(dá)顯著降低，NF-κBp65 陽性細(xì)胞率顯著降低，說明小檗堿可通過激活 HO-1活性介導(dǎo)小鼠胰腺炎性損傷和氧化應(yīng)激損傷，其機(jī)制可能與抑制 NF-κB 活性有關(guān)。

       參考資料

       [1]于浩, 杜建玲. 小檗堿的藥理作用及機(jī)制的研究現(xiàn)狀[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2020, 37(4): 501-507.

       [2]陳美琳,李芝奇,范琦琦,等.小檗堿藥理作用及其相關(guān)作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中草藥,2022,53(18):5861-5872.

       作者簡(jiǎn)介：

       小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。