小檗堿又稱(chēng)為黃連素，是一種常見(jiàn)的異喹琳生物堿，現代藥理研究表明，小檗堿具有抗菌、抗氧化、消炎、降血糖、降脂、抗凋亡等多種生物活性。近年來(lái)隨著(zhù)研究的不斷進(jìn)展，作為一種多靶點(diǎn)治療的藥物，小檗堿對臟器的保護也表現出良好的效果。
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《小檗堿對神經(jīng)系統的保護作用研究進(jìn)展》
1、小檗堿對肝臟的保護作用及機制
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與代謝綜合征密切相關(guān)的病理性疾病。小檗堿可通過(guò)調節多種機制來(lái)發(fā)揮保肝作用。臨床上，小檗堿能降低 NAFLD患者的三酰甘油、血清總膽固醇（serum total cholesterol，TC）、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等，通過(guò)調節糖脂代謝等來(lái)改善相關(guān)癥狀。首先，在高脂飼料誘導大鼠 NAFLD中，小檗堿能通過(guò)提高肝臟及糞便中總膽汁酸水平，上調肝臟細胞色素7A1、微粒體三酰甘油轉移蛋白，下調肝X受體α、膽固醇調節元件結合蛋白、細胞內膽固醇轉運體1、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）、硬脂酰輔酶α1、重組人脂肪酸結合蛋白1和肉毒堿棕櫚酰基轉移酶1A蛋白水平，抑制脂肪酸合成和腸道-肝臟復合物I，來(lái)促進(jìn)脂肪代謝和糞便脂質(zhì)排泄；能通過(guò)抑制巨噬細胞浸潤、中性粒細胞和肝星狀細胞激活、促炎巨噬細胞極化和細胞外基質(zhì)異常沉積來(lái)改善脂肪變性和結構病變情況。另有研究證明小檗堿還能激活高脂飲食小鼠肝臟能量代謝感知通路AMPK/SIRT1 軸，增加PPARγ 脫乙酰、產(chǎn)熱蛋白的表達來(lái)促進(jìn)脂肪組織重塑、分布和生熱作用。此外，小檗堿還能增加遺傳性肥胖小鼠模型體內雙歧桿菌和嗜黏蛋白阿克曼菌盲腸內容物，緩解高三酰甘油血癥和炎癥等變化水平；能夠降肝缺血再灌注大鼠損傷模型組織中NLRP3、含有凋亡相關(guān)微粒蛋白、Caspase-1 等炎癥小體相關(guān)蛋白表達水平，緩解細胞凋亡。在非酒精性脂肪性肝炎模型中，小檗堿能明顯改善促炎細胞因子和游離脂肪酸等變化水平，降低肝臟中趨化素、人趨化樣因子受體1和趨化因子C-C-基元受體2蛋白表達，恢復大鼠肝內調節性T細胞/輔助性T細胞17的值。另外，小檗堿還能夠拮抗藥物誘導肝損傷，如小檗堿能下調 p38-絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、NF-κB 和Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1，有效降低甲氨蝶呤的肝毒性；能夠降低脂肪酸合酶和羥甲基戊二酸單酰輔酶 A 還原酶表達水平，逆轉檳榔水提取物誘發(fā)的肝臟脂肪變性、血脂異常等。
小檗堿藥物聯(lián)用在治療 NAFLD 中可展現出更好的效果，如小檗堿與幾內亞油松、梔子咖啡聯(lián)用可通過(guò)調節miR-122、miR-34a 和腸道微生物組來(lái)改善高脂飲食誘導NAFLD模型；與西格列汀聯(lián)合能通過(guò)抑制p-ERK/ERK 表達，升高脂聯(lián)素受體2表達，進(jìn)而促進(jìn)高脂血癥大鼠脂肪組織重塑。
2、小檗堿對胃的保護作用及機制
研究發(fā)現，小檗堿能減輕幽門(mén)螺桿菌誘導的人胃黏膜上皮細胞損傷。中、高劑量小檗堿均可逆轉幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)對GES-1細胞活力、細胞凋亡、細胞IL-1β及IL-8分泌、LDH活性和GES-1細胞內p-ERK1/2、Bax及Bcl-2 蛋白水平的影響；與高劑量小檗堿組比較，細胞外調節蛋白激酶(ERK1/2)抑制劑 PD98059聯(lián)合小檗堿可進(jìn)一步逆轉Hp對 GES-1細胞上述指標的影響，表面小檗堿可通過(guò)抗炎、增加細胞活力和抗凋亡來(lái)減輕 Hp 誘導的 GES-1 細胞損傷。
在大鼠慢性萎縮性胃炎中，小檗堿可以改善胃組織病理特征，降低胃泌素，抑制炎癥因子 NF-κB、TNF-α、環(huán)氧合酶-2、IL-6α、IL-17a、I型γ干擾素、以及TGF-β1軸相關(guān)信號TGF-β1、PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR、p70 核糖體蛋白S6 激酶表達，促進(jìn)蛋白酪氨酸磷酸酶、LC3II 表達。
3、小檗堿對腎臟的保護作用及機制
小檗堿對腎損傷模型也表現出顯著(zhù)的保護作用。研究發(fā)現小檗堿能降低人腎皮質(zhì)近曲小管上皮HK-2 細胞損傷模型線(xiàn)粒體活性氧生成，促進(jìn)生長(cháng)抑制特異性基因的表達；能上調鈣黏蛋白E并下調NLRP3及Caspase-1 蛋白的表達，降低 Caspase-1 酶活力和 IL-1β 的分泌來(lái)發(fā)揮對HK-2細胞損傷的保護作用。在阿霉素誘導的大鼠腎臟損傷模型中，小檗堿能通過(guò)降低轉化生長(cháng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、Caspase-3和NF-κB 表達，減少氧化應激來(lái)緩解組織結構的改變，降低尿素、肌酐等水平，實(shí)現保護作用。此外，小檗堿還能通過(guò)降低血清鉻和血尿素氮濃度、腎臟 IL-1β和TNF-α 含量，抑制腎臟組織中SIRT1/核因子 E2相關(guān)因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）信號通路及相關(guān)Caspase-1和 NLRP3 表達水平來(lái)實(shí)現對腎缺血再灌注損傷模型的保護作用；通過(guò)顯著(zhù)降低血清尿酸、尿素氮和肌酐水平，下調NLRP3、Caspase-1和IL-1β 的表達來(lái)保護低氧嗪酸鉀和次黃嘌呤誘導高尿酸血癥小鼠的腎損傷；通過(guò)抑制腎臟中α平滑肌肌動(dòng)蛋白、IL-1β 蛋白，升高鈣黏蛋白E，從而緩解非代謝性經(jīng)典腎臟纖維化模型小鼠部分腎小球代償性肥大，管周間隙增寬，炎癥細胞浸潤等癥狀。研究發(fā)現小檗堿和馬兜鈴酸會(huì )形成超分子自組裝結構來(lái)阻斷馬兜鈴酸的代謝，保護機體腸道菌群的穩態(tài)，進(jìn)而顯著(zhù)降低馬兜鈴酸的急性腎損傷。
4、小檗堿對腸道的保護作用及機制
小檗堿治療胃腸道感染的機制與抑制致病腸道菌的生長(cháng)和改善腸道菌群的平衡、保護胃腸道黏膜功能有關(guān)。研究發(fā)現小檗堿對腸道菌群中的痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、沙門(mén)菌和金黃色葡萄球菌等具有較強抑制作用。研究觀(guān)察小檗堿對腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)大鼠腸道菌群的影響，結果顯示，經(jīng)小檗堿干預后，IBS 大鼠排便增多情況、內臟高敏感性和腸道微炎癥情況均顯著(zhù)改善，提示其機制可能與提高IBS 大鼠腸道乳桿菌科細菌的比例，降低腸桿菌科細菌的比例有關(guān)。此外，小檗堿可明顯抑制病原菌腸桿菌和腸球菌的生長(cháng)，促進(jìn)有益菌乳桿菌和雙歧桿菌的生長(cháng)。采用右旋葡聚糖硫酸鈉建立潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)小鼠模型。結果顯示，各治療組小鼠結腸炎的臨床表現和組織病理表現均有不同程度改善，其中小檗堿高劑量組的評估疾病活動(dòng)指數、結腸大體形態(tài)損傷指數和結腸組織損傷指數評分均下降。經(jīng)小檗堿治療后，小鼠結腸組織中TNF-α、IL-1β水平均明顯降低，IL-10 水平、claudin-1 mRNA及蛋白表達水平均較模型組升高。小檗堿能有效治療 UC小鼠的結腸炎癥，作用機制與通過(guò)提高緊密連接蛋白 claudin-1蛋白及 mRNA 表達水平，一定程度上維持連接復合體結構和功能的穩定性，降低腸壁通透性，從而減少腸道局部免疫炎癥反應的激活，減輕組織損傷有關(guān)。另外，小檗堿可通過(guò)抑制腸道干細胞標志物和緊密連接蛋白的破壞，維持腸黏膜機械屏障的穩態(tài)，從而有效抑制UC小鼠的結腸炎癥，對 UC的發(fā)生發(fā)展起到保護作用。小檗堿治療腸應激綜合癥(內臟過(guò)敏性反應)時(shí)，發(fā)現小檗堿還能顯著(zhù)提高疼痛閾值，減輕慢性?xún)扰K疼痛反應，發(fā)揮明顯的鎮痛作用。
5、小檗堿對胰腺的保護作用及機制
研究鹽酸小檗堿對小鼠重癥急性胰腺炎的作用機制，與模型組比較，給藥組小鼠胰腺質(zhì)量指數明顯降低；血清 IL-6、TNF-α、MDA、MPO、淀粉酶和脂肪酶含量顯著(zhù)降低，HO-1和IL-10含量顯著(zhù)升高；胰腺TNF-α和IL-6 mRNA表達顯著(zhù)降低，IL-10和HO-1 mRNA表達顯著(zhù)升高；HO-1和IκB-a、NF-κBp65 蛋白表達顯著(zhù)降低，NF-κBp65 陽(yáng)性細胞率顯著(zhù)降低，說(shuō)明小檗堿可通過(guò)激活 HO-1活性介導小鼠胰腺炎性損傷和氧化應激損傷，其機制可能與抑制 NF-κB 活性有關(guān)。
參考資料
[1]于浩, 杜建玲. 小檗堿的藥理作用及機制的研究現狀[J]. 中國現代應用藥學(xué), 2020, 37(4): 501-507.
[2]陳美琳,李芝奇,范琦琦,等.小檗堿藥理作用及其相關(guān)作用機制研究進(jìn)展[J].中草藥,2022,53(18):5861-5872.
作者簡(jiǎn)介：
小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。
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