生物反應器是用于動(dòng)植物細胞和微生物的體外培養，并通過(guò)生化反應或發(fā)酵過(guò)程獲取產(chǎn)物的裝置，是現代生物制造領(lǐng)域的核心設備。生物反應器又被稱(chēng)為生物醫藥和生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的"心臟"。隨著(zhù)合成生物學(xué)和人工智能技術(shù)的迅速發(fā)展，以及全球范圍對生物產(chǎn)品需求的不斷增加，生物反應器正朝著(zhù)低能耗、智能化方向發(fā)展。
傳統生物反應器主要以攪拌式生物反應器和氣升式生物反應器為主，攪拌式生物反應器采用攪拌器進(jìn)行多相混合，使反應物能夠均勻混合，實(shí)現生物反應過(guò)程的高效進(jìn)行，氣升式反應器則是通過(guò)氣體提供動(dòng)力，實(shí)現氣液相的均勻混合。目前在工業(yè)化生產(chǎn)中，主要采用攪拌式生物反應器，并輔以其他各類(lèi)型反應器。隨著(zhù)生物技術(shù)的不斷發(fā)展，對生物反應器的要求也在不斷提高，并逐漸向更為精細和高效的方向發(fā)展。微流控反應器和高通量微型生物反應器的出現，為生物醫藥產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)提供了新的途徑，甚至出現了一次性生物反應器，這種反應器的應用范圍已經(jīng)涉及到各種工程細胞菌株甚至干細胞的培養。微型生物反應器在高通量篩選領(lǐng)域的應用已經(jīng)取得了顯著(zhù)的進(jìn)展，它可以同時(shí)進(jìn)行大量的培養，從而加快篩選速度。目前微型生物反應器已經(jīng)廣泛應用于菌種的篩選、發(fā)酵培養基及生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，成為目前生物反應器發(fā)展最快的領(lǐng)域之一。
生物發(fā)酵過(guò)程參數的全面性和準確性在一定程度上能夠決定新型生物產(chǎn)品的合成水平。由于微生物生長(cháng)和繁殖的反應機制非常復雜，生物反應器關(guān)鍵指標的實(shí)時(shí)監測對于生物發(fā)酵過(guò)程的控制非常重要，目前由于一些復雜的生物過(guò)程缺乏實(shí)時(shí)傳感技術(shù)和檢測方法，許多重要參數無(wú)法實(shí)現在線(xiàn)監測。
1、發(fā)酵過(guò)程傳感技術(shù)的研究
①流體動(dòng)力學(xué)傳感。在發(fā)酵過(guò)程中，流體動(dòng)力學(xué)參數對于生物反應的效率和產(chǎn)量至關(guān)重要。先進(jìn)的傳感技術(shù)可以實(shí)時(shí)監測發(fā)酵罐內的液體流動(dòng)情況、氣液氧合和混合效果。利用激光多普勒測速儀、壓電傳感器和電容式傳感器等設備，可以實(shí)時(shí)測量和分析發(fā)酵罐內的液體速度、氣體液滴大小和氣泡分布，從而優(yōu)化反應器設計和操作條件。
②反應物濃度傳感。近年來(lái)，無(wú)線(xiàn)傳感技術(shù)、納米材料和化學(xué)傳感器的發(fā)展，使得反應物濃度傳感更為精確和便捷。有研究基于微流體技術(shù)和光纖傳感器陣列，使用離子選擇性電極和光學(xué)傳感器可以實(shí)時(shí)監測發(fā)酵罐中關(guān)鍵物質(zhì)的濃度變化，以實(shí)現精確的控制和優(yōu)化。
③細胞生物傳感。隨著(zhù)合成生物學(xué)和基因工程的發(fā)展，通過(guò)改造微生物或細胞工程菌株，使其能夠感知關(guān)鍵參數并產(chǎn)生特定的輸出信號，這種生物傳感技術(shù)可以直接在發(fā)酵過(guò)程中實(shí)現生物反應的監測和控制。工程菌株可以被設計成能夠感知氧氣濃度、溫度、pH值、光能等環(huán)境參數，并通過(guò)特定生物合成途徑產(chǎn)生目標產(chǎn)物。
2、發(fā)酵過(guò)程傳感裝備
① 尾氣質(zhì)譜儀和尾氣分析儀。尾氣質(zhì)譜儀能夠實(shí)時(shí)在線(xiàn)監測發(fā)酵過(guò)程中排放的各類(lèi)氣體，包括N2、O2、CO2等，這些組分的分析結果對于了解和掌握發(fā)酵過(guò)程中細胞的代謝活性具有至關(guān)重要的意義。發(fā)酵尾氣分析儀與尾氣質(zhì)譜儀的主要區別在于檢測的精度，根據精度要求，可應用于不同發(fā)酵過(guò)程。目前，美國 Extrel 公司生產(chǎn)的質(zhì)譜儀在生物工程領(lǐng)域具有較大的應用市場(chǎng)。其產(chǎn)品主要通過(guò)四級桿方式進(jìn)行檢測，當檢測樣品進(jìn)入進(jìn)樣系統后，氣體分子會(huì )受到離子源的轟擊，形成不同帶電荷離子，然后在磁場(chǎng)的作用下，不同的離子會(huì )根據質(zhì)荷比的不同落在檢測器的不同位置上，從而實(shí)現全譜掃描。
② 活細胞傳感器。活細胞傳感器的檢測原理是正常活細胞具有完整的細胞膜，其胞內的帶電荷離子在特定頻率的交變電場(chǎng)下能夠發(fā)生極化現象，從而使得每一個(gè)正常活細胞可以被認為是一個(gè)非常小的電容器。因此通過(guò)檢測發(fā)酵液環(huán)境中的電容信號，再經(jīng)過(guò)一定的信號數據處理，就能夠得到相應的電容值，其大小與發(fā)酵液環(huán)境中的活細胞量呈正相關(guān)。相比之下，死細胞由于細胞膜破碎，胞內離子釋放到環(huán)境中，同時(shí)發(fā)酵液環(huán)境中固體顆粒等物質(zhì)并不帶電荷，因此不會(huì )對電容值的測定造成影響，從而能夠很好地特異性檢測活細胞生物量。
③ 電子鼻。電子鼻又稱(chēng)氣味掃描儀，最初是用于快速檢測食品中特定成分含量的一種儀器。隨著(zhù)其應用領(lǐng)域的不斷拓展，目前在發(fā)酵行業(yè)也已經(jīng)作為一種重要的在線(xiàn)傳感器。電子鼻與過(guò)程質(zhì)譜儀類(lèi)似，也是對尾氣成分進(jìn)行在線(xiàn)檢測，但其原理則是通過(guò)SnO2氣敏膜對氣體成分和含量響應不同來(lái)實(shí)現定性和定量檢測。一般來(lái)說(shuō)，SnO2氣敏膜具有高靈敏、快速響應的特點(diǎn)，因此能夠對氣體中微量成分進(jìn)行測定。目前，常規的氣敏膜靈敏度為1-10000 mg/kg，但是部分氣敏膜能夠達到 100 ng/L的靈敏度。
④ 機器視覺(jué)泡沫傳感器。機器學(xué)習和視覺(jué)技術(shù)在生物傳感領(lǐng)域有巨大的應用價(jià)值，利用機器學(xué)習系統進(jìn)行圖像處理，可實(shí)現對生物過(guò)程的實(shí)時(shí)監測。有研究報道利用一種新型低成本、靈活可靠的泡沫傳感器應用于生物發(fā)酵過(guò)程，可有效檢測泡沫以及控制消泡劑的精準添加，基于機器學(xué)習，通過(guò)訓練可以區分不同類(lèi)型泡沫，進(jìn)而分析發(fā)酵過(guò)程的不同階段。
發(fā)酵過(guò)程先進(jìn)傳感技術(shù)的開(kāi)發(fā)和應用為提高產(chǎn)量、優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量和提高能源效率提供了重要的手段。未來(lái)，我們可以期待更多先進(jìn)傳感技術(shù)的發(fā)展和應用，為發(fā)酵過(guò)程的智能化和可持續發(fā)展貢獻更多的可能性。另外生物反應器中的硬傳感器長(cháng)時(shí)間使用后會(huì )出現檢測誤差。隨著(zhù)人工智能的開(kāi)發(fā)，軟傳感器已逐漸應用于各種生物過(guò)程中。利用生物過(guò)程異源異質(zhì)海量數據的標準化，實(shí)現數據清洗、特征提取、參數關(guān)聯(lián)分析，建立生物過(guò)程標準化動(dòng)態(tài)數據庫；在生物過(guò)程海量標準化數據基礎上實(shí)現生物過(guò)程云計算技術(shù)，開(kāi)發(fā)生物過(guò)程軟測量?jì)x表、故障診斷、精確智能控制等關(guān)鍵技術(shù)。
參考資料
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作者簡(jiǎn)介
小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。
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