近段時(shí)間，國內(nèi)藥企云頂新耀傳來好消息，其創(chuàng)新藥EVER001膠囊在治療原發(fā)性膜性腎病（pMN）的Ib/2a期臨床試驗(yàn)中，取得階段性積極結(jié)果。此次EVER001的積極進(jìn)展具有重要意義，那么其背后有什么特殊背景？
什么是膜性腎?。?/strong>
膜性腎?。∕N）是成人腎病綜合征常見的病理類型，可分為特發(fā)性原發(fā)性（約占80%病例）和繼發(fā)性（約占20%病例）兩大形式。研究證實(shí)，MN是一種針對正常腎小球上皮細(xì)胞膜上的抗原成分而產(chǎn)生的自身抗體介導(dǎo)的腎小球損害。其臨床特征為水腫、低白蛋白血癥和高脂血癥等腎病綜合征相關(guān)癥狀，同時(shí)會(huì)增加血栓、感染、心血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)。長期未經(jīng)治療的患者將有近60%發(fā)生腎功能減退，且30-40%將在10年內(nèi)最終進(jìn)展為終末期腎病。
MN在我國的患病率正逐年上升，其占比從2001年~2006年的5.5%增長至2013年~2018年的22.5%，已成為僅次于免疫球蛋白A（IgA）腎病的原發(fā)性腎小球腎炎。目前，我國約有200萬pMN患者，疾病負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他國家（美國約有8萬-10萬患者，歐洲約有8萬患者，日本約有4萬患者）。
對于pMN的治療，目前主要以緩解蛋白尿等癥狀的保守治療為主。對于疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的患者，常采取免疫抑制劑以及聯(lián)合治療，包括傳統(tǒng)的環(huán)磷酰胺、潑尼松及其他皮質(zhì)激素，以及新型的免疫抑制劑如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素和他克莫司）以及CD20單抗（利妥昔單抗等）。
但目前這些常用的免疫抑制劑，都處于超適應(yīng)癥應(yīng)用狀態(tài)，其安全性和療效并不盡如人意。究其原因，這與膜性腎病全球暫無獲批藥物有關(guān)。也正因此，目前pMN已是導(dǎo)致透析的第一大原因，占比高達(dá)37%，甚至超過糖尿病腎病和高血壓腎病透析的總和（約30%）。
因此，在膜性腎病賽道，亟需研發(fā)能提高治療緩解率、降低高復(fù)發(fā)率的治療藥物。
EVER001是賽道黑馬嗎？
云頂新耀的EVER001是一款新一代共價(jià)可逆布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。BTK是B細(xì)胞受體信號通路的重要組成部分，可調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的存活、激活、增殖和分化。
I期臨床研究證明，EVER001具有高選擇性、強(qiáng)效靶點(diǎn)結(jié)合能力和良好的安全性特征。在針對以蛋白尿?yàn)樘卣鞯哪I小球疾病患者的Ib/IIa期臨床試驗(yàn)中，在已完成36周治療的低劑量組患者中，81.8%（9/11）的患者實(shí)現(xiàn)臨床緩解，高劑量組中已完成24周治療的患者已有85.7%（6/7）實(shí)現(xiàn)臨床緩解。低劑量組的24小時(shí)蛋白尿幾何平均值在36周相較于基線下降78.3%，而高劑量組在24周即出現(xiàn)73.8%的下降。
在數(shù)據(jù)截止日，抗-PLA2R（磷脂酶A2受體）自身抗體水平達(dá)到接近100%的下降（抗-PLA2R抗體水平和臨床療效緊密相關(guān)，其降低預(yù)示著臨床緩解，尤其是免疫學(xué)完全緩解）。
與目前指南推薦的利妥昔單抗聯(lián)合療法，以及在國內(nèi)開展的一些研究中，12個(gè)月的緩解率在60%左右，部分甚至低至40%相比，EVER001療效突出。而且EVER001未出現(xiàn)BTK抑制劑典型的不良反應(yīng)。這對需要長期用藥的腎病患者來說，著實(shí)難得。
而且與通過輸液治療pMN的利妥昔單抗相比，EVER001作為口服小分子化合物，使用更方便。
基于以上，EVER001或?yàn)閜MN賽道黑馬，將為全球pMN領(lǐng)域存在的巨大未被滿足的臨床需求提供解決方案。
MN藥物研發(fā)現(xiàn)狀
由于MN患者基數(shù)龐大，且現(xiàn)有治療藥物有限，因此，不少藥企開始瞄準(zhǔn)這一賽道，針對的靶點(diǎn)主要有CD38、BAFF（B 細(xì)胞激活因子）、補(bǔ)體CFB/D等。
CD38是一種跨膜糖蛋白，其在多發(fā)性骨髓瘤等非實(shí)體瘤中的高表達(dá)使其成為治療這些疾病的有效靶點(diǎn)。同時(shí)，CD38單抗在自身免疫性疾病治療中也顯示出潛力。
Humanlmmunology Biosciences（以下簡稱HI-Bio）的Felzartamab是一種靶向CD38的全人源IgG1單克隆抗體，它通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）消耗CD38+漿細(xì)胞，降低了致病性自身抗體的水平，進(jìn)而對pMN、IgAN腎病、狼瘡性腎炎(LN)等自身免疫性腎臟疾病的治療產(chǎn)生積極影響。具體來說，F(xiàn)elzartamab可以抑制CD38+漿細(xì)胞分泌抗PLA2R自身抗體，減少免疫復(fù)合物在足細(xì)胞和腎小球基底膜之間的上皮下間隙的沉積，進(jìn)而對pMN的治療產(chǎn)生積極影響。
2024年6月6日，渤健和HI-Bio達(dá)成協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，渤健將向HI-Bio支付11.5億美元預(yù)付款(約83億人民幣)，以及6.5億美元里程碑付款，F(xiàn)elzartamab被渤健收入囊中。
BAFF是一種B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子，貝利木單抗（Belimumab）通過靶向 BAFF，可能成為 MN 治療中的一個(gè)新選擇。貝利木單抗是一種靶向可溶性BAFF的 IgG-λ單克隆抗體，通過降低PLA2R抗體和誘導(dǎo)緩解在PLA2R陽性MN患者中顯示出潛力。
值得注意的是，由于膜性腎病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，BTK抑制劑較少在該賽道涉足，國內(nèi)眾多在研BTK抑制劑中，僅有恒瑞醫(yī)藥的SHR-1459申報(bào)了膜性腎病適應(yīng)癥。截至目前，MN尚無獲批的治療藥物，目前使用的治療手段不僅副作用顯著，而且僅有超過30%的患者無效。因此，此次云頂新耀的EVER001取得較為明顯的優(yōu)勢，或許能成為MN賽道上一匹國產(chǎn)黑馬。
主要參考資料：
1. MEENA P, RAMACHANDRAN R, BOSE B, et al. Changing treatment paradigms for membranous nephropathies[J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2024: gfae141.
2. Seifert L, et al. The classical pathway triggers pathogenic complement activation in membranous nephropathy. Nat Commun. 2023 Jan 28;14(1):473. doi: 10.1038/s41467-023-36068-0. PMID: 36709213; PMCID: PMC9884226.
3. 云頂新耀新聞稿
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