2025年1月8日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，科倫博泰申報(bào)的1類新藥注射用博度曲妥珠單抗的第二項(xiàng)適應(yīng)癥上市申請已獲得受理。這是一款靶向人類表皮生長因子受體2（HER2）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），此前稱為A166；根據(jù)科倫博泰發(fā)布的新聞稿介紹，本次該產(chǎn)品申報(bào)上市的適應(yīng)癥為用于既往至少接受過一種抗HER2治療的HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者的治療。
圖源 CDE
一、研發(fā)背景
HER2陽性乳腺癌是一種侵襲性強(qiáng)、預(yù)后較差的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的15%~20%。HER2蛋白在腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)，會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，當(dāng)前HER2陽性乳腺癌的治療主要包括手術(shù)、化療、放療以及靶向治療等；其中靶向治療是治療HER2陽性乳腺癌的重要手段，常見的靶向藥物有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等。然而，部分患者在經(jīng)過一線或二線抗HER2治療后，仍會出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，這部分患者亟需新的治療選擇以延長生存期和改善生活質(zhì)量。
二、創(chuàng)新機(jī)制與優(yōu)勢
博度曲妥珠單抗作為科倫博泰自主研發(fā)的創(chuàng)新HER2 ADC，其獨(dú)特之處在于其穩(wěn)定的酶可裂解連接子將新型MMAF衍生物（高細(xì)胞毒性微管蛋白抑制劑Duo-5）與HER2單克隆抗體偶聯(lián)，這種設(shè)計(jì)提高了藥物的靶向性和選擇性，也確保了毒素分子在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的有效釋放。
博度曲妥珠單抗的藥物抗體比（DAR）為2，即每個(gè)抗體分子上連接了2個(gè)毒素分子，這種設(shè)計(jì)使得藥物能夠更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)減少對正常細(xì)胞的損傷。當(dāng)博度曲妥珠單抗特異性結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面的HER2受體上時(shí)，它會被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞；在胞內(nèi)，穩(wěn)定的酶可裂解連接子被特定的酶切割，釋放出毒素分子Duo-5，Duo-5作為一種高細(xì)胞毒性的微管蛋白抑制劑，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞凋亡。
與傳統(tǒng)的化療藥物相比，博度曲妥珠單抗具有更高的靶向性和選擇性，它不僅能夠減少對正常細(xì)胞的損傷，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生，還能夠通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來更有效地控制腫瘤的生長和擴(kuò)散。博度曲妥珠單抗的抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）也為其增添了額外的抗腫瘤活性，進(jìn)一步增強(qiáng)了其治療效果。
三、臨床研究數(shù)據(jù)研究
博度曲妥珠單抗的上市申請基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、對照的III期臨床研究（KL166-III-06），該研究旨在評估博度曲妥珠單抗單藥與恩美曲妥珠單抗（T-DM1）在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。在預(yù)設(shè)的期中分析中，博度曲妥珠單抗在主要研究終點(diǎn)--盲態(tài)獨(dú)立中心評估（BICR）評估的無進(jìn)展生存期（PFS）方面，與T-DM1相比，顯示出顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。
此前在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，研究人員公布了博度曲妥珠單抗用于經(jīng)過多線治療的HER2+乳腺癌患者的1期劑量擴(kuò)展研究的更新數(shù)據(jù)。具體而言，博度曲妥珠單抗組的客觀緩解率（ORR）為73.9%，顯著高于T-DM1組，這一數(shù)據(jù)表明其能夠更有效地縮小腫瘤病灶，對于乳腺癌患者而言，腫瘤的縮小不僅意味著病情的緩解，還能夠減輕由腫瘤引起的疼痛、壓迫等癥狀。博度曲妥珠單抗組的中位PFS為12.3個(gè)月，較T-DM1組有顯著延長，PFS是衡量腫瘤患者治療效果的重要指標(biāo)之一，其延長意味著患者在治療期間疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低，生存質(zhì)量得到改善。
在安全性方面，博度曲妥珠單抗在臨床研究中顯示出良好的耐受性。常見的不良反應(yīng)包括皮疹、惡心、嘔吐等，且大多數(shù)為輕度或中度，易于管理和控制。這些數(shù)據(jù)顯示，博度曲妥珠單抗在提供顯著療效的同時(shí)，也保持了良好的安全性，為患者提供了更好的治療體驗(yàn)。
四、臨床應(yīng)用前景與意義
博度曲妥珠單抗作為一款針對HER2陽性乳腺癌的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物，其獨(dú)特的藥物設(shè)計(jì)和顯著的臨床療效為該類患者帶來了新的治療方法。對于既往至少接受過一種抗HER2治療的HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者而言，博度曲妥珠單抗提供了一種全新的治療選擇，這部分患者由于疾病的進(jìn)展或復(fù)發(fā)，往往面臨著治療困境；博度曲妥珠單抗的顯著療效和良好安全性，有望延長這部分患者的生存期，并改善他們的生活質(zhì)量。
博度曲妥珠單抗的創(chuàng)新機(jī)制使其在治療過程中具有更高的靶向性和選擇性，從而能夠減少對正常細(xì)胞的損傷，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，這一特點(diǎn)使得博度曲妥珠單抗在治療過程中更加安全、有效，為患者提供了更好的治療體驗(yàn)；博度曲妥珠單抗的臨床研究數(shù)據(jù)也為其廣泛應(yīng)用提供了有力支持，我們有理由相信，未來，博度曲妥珠單抗將會得到廣泛應(yīng)用，為HER2陽性乳腺癌患者帶來更多的治療選擇和更好的治療效果，推動整個(gè)乳腺癌治療領(lǐng)域的不斷進(jìn)步和發(fā)展。
參考資料：
[1] Ferraro E, Drago J Z, Modi S. Implementing antibody-drug conjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and future directions[J]. Breast Cancer Research, 2021, 23(1): 84.
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