1月8日，映恩生物與Avenzo Therapeutics宣布雙方已簽訂一項獨家許可協(xié)議。據協(xié)議，Avenzo Therapeutics將獲得DB-1418（AVZO-1418）在全球范圍內（大中華區(qū)除外）的獨家開發(fā)、制造和商業(yè)化授權，而映恩生物將獲得5000萬美元的首付款，并有資格獲得高達11.5億美元的開發(fā)、注冊及商業(yè)化里程碑付款。此外，映恩生物還有資格獲得Avenzo Therapeutics在其區(qū)域內的銷售收入分成。
DB-1418是映恩生物基于其專有的DIBAC平臺開發(fā)的一款EGFR/HER3雙靶向ADC，有效載荷為拓撲異構酶I抑制劑，目前處于臨床前階段。在臨床前研究中，DB-1418表現(xiàn)出對腫瘤細胞較高的結合親和力，并已在各種實體瘤中證明其療效潛力，包括EGFR耐藥、低表達或HER3耐藥實體瘤。
DB-1418是映恩生物出海的第六款藥物，此前已有五款新藥，即DB-1303、DB-1311、DB-1312、DB-1305和DB-1324與境外藥企達成對外授權。這幾款藥物均是ADC，但DB-1418是目前ADC研發(fā)的熱門方向--雙抗ADC。
今天筆者更想分析下DB-1418作用靶點EGFR/HER3的研究進展。EGFR和HER3均屬于ERBB家族的受體酪氨酸激，在肺癌、頭頸癌、食道癌和結直腸癌等多種實體瘤中均呈強表達。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR和HER3基因擴增或突變可導致EGFR相關下游信號通路的異常激活，從而促進腫瘤發(fā)生和進展。
目前，全球還沒有同時作用于EGFR/HER3靶點的藥物獲批上市，但已出現(xiàn)幾款在研藥物，如SI-B001、BL-B01D1。其中SI-B001是百利天恒美國子公司Systimmune基于其專有SEBA平臺開發(fā)的一款HER3/EGFR靶向雙抗，可同時結合腫瘤細胞上的EGFR×EGFR同源二聚體和EGFR×HER3異源二聚體，阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結合，從而進一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路的藥理活性，實現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤的目的。
值得一提的是，通過調整空間結構、配置靶點親和力，SI-B001在靶向結合EGFR之后才能有效結合HER3，這不僅提高了SI-B001對EGFR/HER3高表達腫瘤細胞的靶向性，也降低了結合正常組織中HER3導致的毒性。
藥效學研究顯示：與EGFR單抗西妥昔單抗和基因泰克研發(fā)的EGFR/HER3靶向雙抗Duligotuzumab相比，SI-B001抗腫瘤活性明顯更優(yōu)，且有潛力克服EGFR靶向治療后因HER3引起的耐藥，獲得比EGFR單抗和HER3單抗聯(lián)用更好的藥效。
SI-B001在EGFR/ALK野生型NSCLC的后線治療中表現(xiàn)出積極的療效。ASCO 2023大會上公布的2期臨床研究結果顯示：SI-B001聯(lián)合化療二線治療EGFR/ALK野生型NSCLC的ORR為31.3%，DCR為77.1%。安全性方面，最常見的3級及以上治療相關不良事件（TRAEs）是骨髓抑制、中性粒細胞計數(shù)減少和白細胞計數(shù)減少。
2023年6月，SI-B001聯(lián)合多西他賽二線治療僅一線經PD-1/PD-L1單抗+含鉑雙化聯(lián)合方案治療失敗的局部晚期或轉移性無驅動基因變異的非小細胞肺腺癌和肺鱗癌的開放標簽、隨機對照 3期臨床研究啟動。
BL-B01D1是百利天恒自主研發(fā)的一款潛在、同類首 創(chuàng)EGFR/HER3靶向ADC，由雙抗SI-B001、可切割連接體和拓撲異構酶I抑制劑ED04（喜樹堿衍生物）組成，藥抗比高達8.11。臨床前研究顯示：BL-B01D1在多種腫瘤細胞來源的異種移植模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，且比EGFR靶向ADC和HER3靶向ADC表現(xiàn)出更強的腫瘤抑制能力。
據CDE官網，BL-B01D1在國內登記近30項臨床試驗，適應癥涉及非小細胞肺癌、廣泛期小細胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、尿路上皮癌、三陰性乳腺癌等。而且，該藥多次被CDE納入突破性治療品種，適應癥分別為：既往經PD-1/PD-L1單抗治療且經至少兩線化療（至少一線含鉑）治療失敗的復發(fā)性或轉移性鼻咽癌；經EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌；既往經抗PD-1/PD-L1單抗治療且經含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR野生型非小細胞肺癌；既往經PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合含鉑化療治療失敗的復發(fā)性或轉移性食管鱗癌；既往經含鉑化療及抗PD-1/PD-L1單抗治療失敗的復發(fā)性小細胞肺癌。
柳葉刀子刊Lancet Oncology上發(fā)表的BL-B01D1治療局部晚期或轉移性實體瘤1期臨床試驗結果顯示：BL-B01D1在晚期實體瘤中具有廣泛的初步抗腫瘤活性和可接受的安全性。
具體數(shù)據為：在174例可評估療效的患者中，中位隨訪6.9 個月，34%的患者達到PR，43%的患者SD，ORR為34%，mDOR為8.5個月，mPFS為5.7個月，DCR為89%，OS數(shù)據尚不成熟。其中在EGFR突變NSCLC中的ORR為 52.5%，DCR為87.5%，高于目前標準治療的客觀緩解率。 在EGFR野生型NSCLC中的ORR為30.6%，DCR為87.1%。在鼻咽癌中的ORR為37.8%，DCR為100%。
BL-B01D1市場潛力巨大。2023年12月，百時美施貴寶（BMS）與百利天恒達成潛在交易總金額達84億美元的合作。據協(xié)議，雙方在美國聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化BL-B01D1，百利天恒保留BL-B01D1在中國大陸的獨家權益，而百時美施貴寶將獲得在全球其他市場的獨家許可。
總結
目前，在研EGFR/HER3靶向藥物較少，但其臨床潛力已在多項臨床試驗中得到驗證，尤其是針對EGFR耐藥NSCLC。不過EGFR/HER3靶向藥被多家企業(yè)看好，BL-B01D1和DB-1418先后出海。期待EGFR/HER3靶點早日迎來首 款藥物。
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