近日，CDE官網(wǎng)顯示，齊魯制藥的諾西那生鈉（nusinersen，商品名：Spinraza）注射液申報(bào)上市，成為國內(nèi)第2款遞交上市申請的諾西那生鈉仿制藥。
諾西那生鈉迎來首仿之爭
2021年，一則"西安幼兒4天醫(yī)療費(fèi)55萬元"的新聞沖上熱搜，患兒所患疾病即為脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），被網(wǎng)友稱之為"天價醫(yī)療費(fèi)"的主角即為諾西那生鈉，彼時國內(nèi)定價為55萬元一針。
諾西那生鈉之所以價格如此昂貴，與SMA患者群體規(guī)模偏小有關(guān)。SMA是一種由基因突變所導(dǎo)致的罕見遺傳病，在新生兒中的發(fā)病率為1/6000-1/10000，是導(dǎo)致嬰兒死亡的主要遺傳原因。
SMA的具體致病機(jī)理與體內(nèi)的SMN1基因和SMN2基因突變有關(guān)。正常的SMN1基因編碼運(yùn)動神經(jīng)元生存蛋白（SMN蛋白）。SMN1基因發(fā)生突變后，體內(nèi)則不能產(chǎn)生正常的SMN蛋白，導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)元喪失和進(jìn)行性退化。雖然SMN2基因也能編碼SMN蛋白，但其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是不穩(wěn)定的，無法發(fā)揮完整SMN蛋白的正常生理作用。
臨床上將SMA分為5個類型：0型（常于出生1個月內(nèi)死亡）以及I～Ⅳ型，其中I～Ⅲ型均起病于兒童期，Ⅳ型是成人期起病的SMA。通常來說，I型患者不能獨(dú)坐；Ⅱ型患者能獨(dú)坐，但無法獨(dú)站或行走；Ⅲ、IV型患者也許可以獨(dú)立行走，但隨著時間推移可能會逐漸喪失這些能力。
很長時間以來，對于SMA的治療，以支持性護(hù)理為主，預(yù)后黯淡。近年來，針對SMA的致病原因，通過產(chǎn)生更多SMN蛋白來治療疾病的療法開始進(jìn)入市場，諾西那生鈉便是其中一個。
諾西那生鈉是渤健研發(fā)的一款反義寡核苷酸（ASO）藥物，可選擇性地與mRNA結(jié)合，從而影響RNA翻譯啟動或改變外顯子剪接。諾西那生鈉通過增加SMN2基因外顯子7的翻譯剪接，上調(diào)全長SMN蛋白的表達(dá)。
在一項(xiàng)針對121名患者開展的臨床試驗(yàn)中，40%接受諾西那生治療的患者都有顯著改善，而未接受藥物治療的對照組這一數(shù)字為0。基于該研究結(jié)果，2016年，諾西那生鈉獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首 款治療SMA的藥物。2019年4月，諾西那生在中國獲批上市，定價高達(dá)70萬/針。雖然后來價格有所降低，仍然在50萬元以上。
2021年，國家醫(yī)保局開展的"靈魂砍價"談判，將諾西那生鈉降至3.3萬元/針，成功進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，大大提高了SMA患者的可及性和可支付性。進(jìn)入醫(yī)保目錄后，諾西那生鈉實(shí)現(xiàn)了放量增長，在國內(nèi)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端，該藥的銷售額在2022年漲至接近6億元。
為了提高患者用藥的可及性，2022年10月，國家藥監(jiān)局發(fā)布關(guān)于《仿制藥參比制劑目錄（第六十一批）》的通告，將諾西那生鈉注射液列入了參比制劑目錄。在這一政策指引下，2024年9月，重慶藥友制藥按注冊分類4類遞交了諾西那生鈉注射液仿制藥的上市申請，未來，齊魯制藥將與其爭國內(nèi)首仿。
多點(diǎn)開花，SMA治療迎來收獲期
目前，SMA治療領(lǐng)域共有三款藥物獲批上市。除諾西那生鈉外，還有羅氏的利司撲蘭（Evrysdi）和諾華的Zolgensma。
利司撲蘭是一款針對SMN2基因的剪接調(diào)節(jié)劑，通過雙位點(diǎn)特異性調(diào)控SMN2基因的mRNA剪接，增加功能性SMN蛋白的表達(dá)。
2020年，利司撲蘭獲FDA批準(zhǔn)上市，成為首個靶向RNA的小分子。2021年，利司撲蘭于2021年在國內(nèi)獲批上市，用于治療2月齡及以上SMA患者。2023年6月，利司撲蘭再次獲NMPA批準(zhǔn)，將適用人群拓展至16日齡及以上的SMA患者。利司撲蘭于2023年3月進(jìn)入國家醫(yī)保，價格從6.38萬/瓶降至3780元/瓶。
諾華的Zolgensma則是一款針對SMA病因的腺相關(guān)病毒載體（AAV）基因療法，2019年5月，Zolgensma獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首 款治療SMA的基因治療藥物。
Zolgensma采用AAV9作為載體，利用病毒表面的外殼能結(jié)合細(xì)胞表面的半乳糖，使得AAV9能穿過血腦屏障，透過血腦屏障把含有SMN基因的AAV9載體遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動神經(jīng)元，通過替換缺失或不起作用的SMN1基因的功能，來直接解決疾病的遺傳根源。其通過單次一次性靜脈輸注，即可持續(xù)表達(dá)SMN蛋白，實(shí)現(xiàn)SMA患者的長期緩解甚至治愈。
由于僅需一次治療，Zolgensma定價高昂，目前定價為212.5萬美元/針。Zolgensma已在超過50個國家/地區(qū)獲批，但在中國還未獲得批準(zhǔn)。
盡管SMA治療已取得重大突破，但仍存在巨大的未滿足需求，國內(nèi)已有多家藥企在該賽道布局，進(jìn)展較快的有嘉因生物的EXG001-307以及九天生物的SKG0201等。
這兩款藥物均為AAV基因治療藥物，但設(shè)計(jì)有所不同。EXG001-307是國內(nèi)首個獲批進(jìn)入注冊性臨床試驗(yàn)的SMA基因療法。其作用機(jī)制和用法均與Zolgensma相似，在此基礎(chǔ)上，嘉因生物采用了創(chuàng)新設(shè)計(jì)，旨在降低以AAV為載體的基因療法給患兒心臟及肝臟帶來的副作用。
SKG0201創(chuàng)新設(shè)計(jì)的載體由獨(dú)特的中樞神經(jīng)特異性啟動子調(diào)控、密碼子全面優(yōu)化的人源SMN1 cDNA構(gòu)成。這一創(chuàng)新設(shè)計(jì)可實(shí)現(xiàn)更好的組織靶向性，使正常的SMN1基因?qū)塍w內(nèi)后即在中樞神經(jīng)區(qū)域?qū)崿F(xiàn)最大治療效果，達(dá)到在低劑量下即可快速恢復(fù)正常的SMN蛋白在運(yùn)動神經(jīng)元中的表達(dá)的目的。SKG0201于2023年12月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。
目前SMA治療已集齊了鞘內(nèi)注射藥物諾西那生鈉，一次性給藥基因治療藥物Zolgensma，以及口服小分子藥物利司撲蘭。下一個創(chuàng)新治療藥物將會是誰，我們拭目以待。
主要參考資料：
1.https://www.mdaconference.org/abstracts/2024-abstract-library/?_title=%20Zolgensma
2.https://www.zolgensma-hcp.com/clinical-experiences/start-trial-efficacy/
3.https://www.researchandmarkets.com/reports/4808538/global-gene-therapy-market-size-share-and-trends#src-pos-5
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