小干擾RNA（siRNA）具有對致病靶點(diǎn)的高度特異性、高效性，以及候選藥物開(kāi)發(fā)的快速、簡(jiǎn)單性，使得siRNA對中樞神經(jīng)疾病的治療具有獨特的優(yōu)勢。但是裸露的siRNA 也存在著(zhù)一些問(wèn)題，比如粒徑小，容易被腎臟過(guò)濾；穩定性差，易被血液中的核酸內切酶水解，免疫細胞的吞噬降解；雖然siRNA 本身在沉默基因時(shí)具有強的靶向性，但是它在傳遞過(guò)程中沒(méi)有靶向性，這就可能造成一些靶外效應，產(chǎn)生一些無(wú)法估計的不良反應；此外，還有上文提到了遞送障礙，siRNA 帶負電荷，很難穿透血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）和靶細胞，無(wú)法徹底發(fā)揮出siRNA 的基因沉默作用，即使siRNA 進(jìn)入細胞內，也沒(méi)有辦法逃逸內涵體和溶酶體。因此siRNA 需要一個(gè)合適的載體，來(lái)克服其自身存在的缺點(diǎn)。隨著(zhù)納米技術(shù)的發(fā)展，載體的種類(lèi)變得多樣化，這為實(shí)現siRNA 藥物腦部遞送提供了可能。
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納米藥物載體的核心成分包括各種各樣的材料，如脂類(lèi)、聚合物和金屬，它們可以封裝具有不同化學(xué)性質(zhì)的分子。此外，這些納米顆粒可以促進(jìn)生物活性分子的保護和傳遞，從而降低其潛在毒性，進(jìn)而提高其溶解性、穩定性、生物分布和藥代動(dòng)力學(xué)。封裝在納米顆粒中的內容物廣泛，分子范圍從小分子、多肽、蛋白質(zhì)到遺傳物質(zhì)。對于慢性中樞神經(jīng)系統疾病至關(guān)重要的是，納米顆粒能將生物活性分子傳遞到難以到達的組織中。
1、脂質(zhì)納米顆粒
脂質(zhì)體納米粒具有兩親性、生物利用度高以及易于生物降解等特性，其磷脂雙層結構類(lèi)似生理膜，更易透過(guò)BBB將治療分子遞送入腦。 研究顯示在脂質(zhì)體表面修飾如：轉鐵蛋白、葡萄糖和特定肽等配體，可以提高其腦靶向能力。此外多功能脂質(zhì)體具有雙重靶向作用，并且可精確分布于大腦中，已被用于順序治療AD。研究報道，抗Aβ 單克隆抗體包被的納米脂質(zhì)體能附著(zhù)在 AD腦尸檢樣本中的 Aβ 斑塊上，為使用這種脂質(zhì)體作為潛在的疾病診斷和治療提供了證據。為了防止陽(yáng)離子納米顆粒的細胞毒性，使用聚乙二醇（PEG）—脂質(zhì)體（陰離子）和靶向肽（陽(yáng)離子）構建了陰離子siRNA 納米復合物，通過(guò)使用這些納米復合物可實(shí)現針對 BACE1的抑制，延緩 AD 的發(fā)生與發(fā)展。此外脂質(zhì)納米顆粒也可以高效搭載其他藥物靶向進(jìn)入腦內以緩解病情，通過(guò)合成含有姜黃素衍生物和BBB轉運介質(zhì)的多功能脂質(zhì)體，對AD 患者死后大腦樣本的解剖分析表明，姜黃素衍生物脂質(zhì)體和姜黃素衍生物抗TrF 脂質(zhì)體對 AD 患者死后大腦樣本中的淀粉樣沉淀物具有高度親和力。
2、聚合物納米顆粒
聚合物載體通常帶有正電荷，與帶負電荷的BBB有靜電的相互作用，可以通過(guò)吸附介導機制跨越BBB；此外聚合物載體易進(jìn)行結構調整，經(jīng)靶向內皮細胞上高表達受體的特異性配體修飾后，還可以通過(guò)受體介導的作用透過(guò)BBB。反義寡核苷酸可以封裝在葡萄糖安裝的聚合物納米顆粒中，該聚合物納米顆粒可以與葡萄糖轉運蛋白-1 偶聯(lián)，這些反義寡核苷酸靶向APP 或其加工酶的信使 RNA，從而達到了降低毒性Aβ水平的目的。有學(xué)者構建了一種用于治療AD 的多功能納米顆粒（Rapa@DAK/siRNA），該納米顆粒以橙黃網(wǎng)孢盤(pán)菌凝集素和Aβ 結合肽修飾的聚乙二醇化樹(shù)突聚賴(lài)氨酸為基礎，通過(guò)鼻內給藥以實(shí)現 β-前體蛋白切割酶-1的siRNA 與雷帕霉素共同遞送到腦內，這種聚合物納米顆粒經(jīng)鼻內給藥后被證實(shí)可改善轉基因 AD 小鼠的認知能力。樹(shù)枝狀聚合物如PI 、聚賴(lài)氨酸和碳硅烷等，可有效將 siRNA遞送至用位點(diǎn)，是基因治療神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵遞送系統。研究報道，將組氨酸和精氨酸偶聯(lián)在聚酰胺樹(shù)狀大分子上，由于多胺樹(shù)狀大分子具有抗炎特性，該遞送系統有強的BBB滲透和顯著(zhù)的蓄積作用，這表明其可能用于炎癥性AD的基因治療。
3、金屬及金屬氧化物納米顆粒
納米金屬制劑也被用于中樞神經(jīng)系統藥物的靶向給藥研究。氧化鈰（CeO2）納米顆粒具有自由基清除、抗干擾和抗凋亡的活性，鈰的各種價(jià)態(tài)（氧化還原狀態(tài)）均具有自由基清除活性，可用于創(chuàng )造抗氧化微環(huán)境和促進(jìn)腦細胞修復的作用。研究表明，直徑小于 5 nm 的 CeO2 納米顆粒通過(guò)其超氧化物歧化酶模擬和過(guò)氧化氫酶模擬其活性，通過(guò)氧原子的可逆結合和在其表面上的Ce3＋（還原）和Ce4＋（氧化）狀態(tài)之間的轉換，CeO2 納米顆粒展現出了強大的氧自由基清除能力。而金納米顆粒已經(jīng)被探索作為一種潛在的抗 Aβ 治療藥物，有學(xué)者設計和制備了直徑為3.3 nm 的L-和D-谷胱甘肽穩定的金納米顆粒，這2種手性納米顆粒都能抑制APP與 Aβ42 的聚集，并在靜脈注射后穿過(guò)BBB，且無(wú)明顯毒性。與 L3.3 對映體相比，D3.3對 APP 與Aβ42具有更大的結合親和力和更高的腦生物分布，對 AD 模型小鼠的 Aβ42 纖顫有更強的抑制作用，并更好地挽救行為損傷。研究發(fā)現在神經(jīng)衍生的SK-N-MC細胞模型中，一個(gè)新的金納米粒子（NPAus）家族可降低單純皰疹病毒1型（HSV-1）誘導的β?分泌酶活性，減少Aβ 積累。而且NPAu G3-S8可聚集于小鼠腦部，透過(guò)BBB，是治療HSV-1感染和Aβ相關(guān)神經(jīng)元疾病的前景藥物。
4、與 siRNA 納米顆粒耦合的多級納米載體
缺氧聚集的 Aβ積累是AD 的一個(gè)關(guān)鍵致病事件，它由APP 通過(guò)BACE1和γ-分泌酶的連續裂解產(chǎn)生。鑒于 BACE1 在 Aβ 生成過(guò)程中的關(guān)鍵作用，抑制其酶活性可以減少Aβ 的產(chǎn)生，因此 BACE1 被視為是一個(gè)很好的治療靶點(diǎn)。使用表達 siRNA 的慢病毒載體降低 BACE1 水平可減少 AD 小鼠中 Aβ 的產(chǎn)生以及改善神經(jīng)變性和行為缺陷。siRNA 通過(guò)特異性沉默BACE1對AD治療有很大的前景。然而，由于BBB的存在和缺乏有效的 siRNA 腦傳遞方法限制了這一治療策略。有研究通過(guò)開(kāi)發(fā)了一種糖基化的“三相互作用”穩定的聚合siRNA 納米藥物（Gal-NP@siRNA），在 APP/PS-1 轉基因AD小鼠模型中靶向BACE1。 Gal-NP@siRNA 表現出優(yōu)越的血液穩定性，可以通過(guò)血糖控制的葡萄糖轉運體-1 介導的轉運有效地穿透BBB，從而確保 siRNA 降低 BACE1 的表達并改變相對通路，給予Gal-NP@siBACE1 恢復了AD小鼠認知能力，而且沒(méi)有明顯的不良反應。實(shí)驗還發(fā)現Gal-NP@siRNA納米藥物具有較高的大腦積累作用。Gal-NP@siBACE1 降低了BACE1的表達，導致 Aβ 斑塊水平降低，以及抑制磷酸化 tau 蛋白水平和受損髓鞘再生的額外好處。這些積極的病理生理效應可能有助于恢復 Gal-NP@siBACE1 處理的轉基因小鼠的認知能力。目前，許多 BACE1的小分子抑制劑還處于臨床前或臨床研究的不同階段。然而，有研究結果顯示，抑制 BACE1 對突觸功能和認知產(chǎn)生了不良影響。
參考資料
[1]梁文丹琪,郝夢(mèng)琪,古源楷,等.納米醫學(xué)結合靶向基因治療阿爾茨海默病的現狀、挑戰與未來(lái)[J].海軍軍醫大學(xué)學(xué)報,2024,45(06):748-755.
[2]蘇峰,熊峰,曹俊如,等.基于穿透血腦屏障的siRNA納米遞藥系統研究進(jìn)展[J].中國藥學(xué)雜志,2024,59(04):285-295.
作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。
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