植物大麻是最早被人類認(rèn)識的成癮物質(zhì)之一，同時也有不可忽視的醫(yī)療潛力。大麻素是大麻發(fā)揮藥理活性的主要成分，隨著大麻活性成分的提純以及內(nèi)源性大麻素遞質(zhì)系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，大麻素因其廣泛的生理作用及潛在的臨床應(yīng)用價值日益受到重視。目前從植物中分離并鑒定出的大麻素以Δ9-四氫 大麻酚(Δ9-Tetrahy drocannabinol, Δ9-THC)和大麻二酚（CBD）為主。Δ9-THC是大麻植物的主要精神活性成分，雖然具有有益的鎮(zhèn)痛、抗炎和抗癲癇等作用，但其“高”精神活性導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如成癮、認(rèn)知障礙、運動不協(xié)調(diào)、焦慮等限制了它在臨床的應(yīng)用。CBD是大麻植物中主要的非精神活性成分，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、神經(jīng)保護(hù)和抗精神病等作用，且不會產(chǎn)生典型的大麻素副作用，即具有非成癮性，在人類以及動物體內(nèi)有良好的耐受性；不影響人體運動、記憶等。因此，作為一種耐受性好、安全的天然化合物，CBD成為一個具有吸引力和臨床應(yīng)用前景的藥物。

CBD是一種脂溶性多靶點藥物，包括大麻素受體(Cannabinoid Receptor,CBR)、5-羥色胺1A 受體、瞬時受體電位受體1、腺苷和甘氨酸受體等。體內(nèi)研究表明，CBD 對大麻素受體的親和力比較低，而對5-羥色胺受體(5-Hydroxytryptamine Receptor, 5-HTR)、非內(nèi)源性大麻素G蛋白偶聯(lián)受體以及酶和某些離子通道等靶標(biāo)具有更強(qiáng)的親和力，對神經(jīng)疾病包括焦慮、精神分裂癥、成癮、神經(jīng)退行性疾病和新生兒低氧缺血性腦病均具有明顯的改善作用。另外，在抗癲癇、抗腫瘤、抗炎、肝保護(hù)、糖尿病、疼痛的治療上也表現(xiàn)出很好的應(yīng)用前景。

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1、大麻二酚與神經(jīng)性疾病

大麻二酚具有廣泛的生物效應(yīng)，在神經(jīng)系統(tǒng)中有多種潛在的作用部位，被評估為一種治療神經(jīng)疾病的藥物。對焦慮、精神分裂癥、成癮、神經(jīng)退行性疾病、缺氧缺血腦病等都有一定的效果。

①抗焦慮作用

與大麻二酚抗焦慮作用相關(guān)的受體有CB1 受體、TRPV1 受體和5-HT1A 受體。CBD 對CB1受體的親和力較低，但它作為一種間接激動劑發(fā)揮作用。CBD 在高濃度時充當(dāng)TRPV1 激動劑，可能通過干擾花生四烯乙醇胺的失活來發(fā)揮作用。5-HT1A受體是目前已確定的抗焦慮靶點。動物試驗表明，低劑量的大麻二酚通過激動5-HT1A 受體，來發(fā)揮抗焦慮作用；過量的大麻二酚則會激活TRPV1 受體，增加焦慮。另外，試驗還發(fā)現(xiàn)大麻二酚可以使人產(chǎn)生抗焦慮作用，可以用來治療社交焦慮障礙。

②抗精神分裂癥

抗精神病藥物通過拮抗中樞多巴胺D2 受體發(fā)揮作用，雖然它們對大多數(shù)患者有效，但多達(dá)三分之一的患者治療效果不佳。然而CBD 并不依賴于多巴胺D2 受體的拮抗，而是通過抑制脂肪酸酰胺水解酶、抑制腺苷酸再攝取、激動TRPV1 和5-HT1A 受體來發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)CBD 可以改善對氟哌啶醇沒有效果的病人的癥狀。研究報道額紋狀體偶聯(lián)下降是精神分裂癥的中間表型，而CBD 導(dǎo)致額紋狀體連接增加，提示CBD在精神分裂癥患者中潛在的治療用途。將CBD 作為輔助藥物，加入到抗精神病的治療中與對照組相比，產(chǎn)生了更好的治療效果。患者的認(rèn)知功能和整體功能水平有所提高，運動速度和行動能力的改善效果最為顯著。但每組中有三分之一的患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，例如血脂異常和惡心，不過副反應(yīng)的癥狀大部分是輕微的，可自行解決，表明CBD 具有良好的耐受性。

③抗成癮性

研究大麻使用者成癮性結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨使用THC 或二者合用均會造成精神損傷，而只使用CBD 則無精神損傷作用，且CBD 能改善低頻率大麻使用者的精神癥狀，對高頻率大麻使用者無效。評估40 名大麻依賴者對服用Nabiximols (27 mg/mL THC/25 mg/mL CBD)的耐受性和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，Nabiximols有助于減少大麻的使用量，而不增加患者對大麻的渴望。此外，CBD也有利于煙草的戒斷。

④抗神經(jīng)退行性疾病

大腦中鐵的積累被認(rèn)為是正常衰老的特征。然而，在阿爾茨海默氏癥(AD)、帕金森癥(PD)和亨廷頓氏癥(HD)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，鐵選擇性地聚集在與相關(guān)的神經(jīng)退行性過程有關(guān)的大腦區(qū)域，如海馬、黑質(zhì)、皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)CBD 可以通過阻斷鐵誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，使得CBD 成為一種潛在的治療神經(jīng)退行性疾病的藥物。此外，β-淀粉樣肽聚集和微神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活與AD的發(fā)生聯(lián)系緊密。CBD可通過Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制tau蛋白的高度磷酸化，從而避免β-淀粉樣肽聚集所產(chǎn)生的毒害或通過阻止由β-淀粉樣肽誘導(dǎo)的微神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活，實現(xiàn)對腦神經(jīng)元的保護(hù)。CBD可通過神經(jīng)元蛋白和trkA (神經(jīng)生長因子受體）介導(dǎo)抑制與PD密切相關(guān)的神經(jīng)毒物質(zhì)MPP + (1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）的作用，而MPP +可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的死亡和神經(jīng)突觸的缺失。

⑤抗新生兒低氧缺血性腦病

CBD對急性缺氧缺血后的神經(jīng)具有保護(hù)作用，因此能夠治療新生兒缺氧缺血腦病。CBD 能夠阻止鈣的增加，減少谷氨酸的釋放和NO 產(chǎn)生，抑制細(xì)胞核因子-κB (NF-κB)的轉(zhuǎn)錄活性，具有抗氧化結(jié)構(gòu)及擴(kuò)張血管的特點，具有神經(jīng)膠質(zhì)保護(hù)作用。CBD 能保護(hù)嬰兒的大腦，不僅具有控制興奮性、炎癥和氧化應(yīng)激的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，還能減弱神經(jīng)退化和有害神經(jīng)膠質(zhì)的激活。

2、大麻二酚與癲癇病

CBD對難治性癲癇具有一定的抑制效果，且能減少癲癇的發(fā)作頻次。CBD能有效地減少Dravet 綜合征模型小鼠的癲癇發(fā)作頻率，但同時發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作次數(shù)減少了，生活質(zhì)量提高了，CBD 的不良反應(yīng)發(fā)生率也會增高，常見的不良事件包括嗜睡、厭食和腹瀉。采用CBD治療頑固性癲癇Sturge-Weber 綜合癥，所有受試者在CBD 治療的大部分時間里生活質(zhì)量改善了，其輕微的副作用可以被人體很好的耐受。目前，英國GW制藥公司研制的Epidiolex(主要成分為CBD)和 Sativex(THC/CBD比值為1)這兩種藥物已在歐美市場銷售，前者主要用于治療嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(Dravet)和兒童期彌漫性慢棘-慢波（小發(fā)作變異型）癲癇性腦病（Lennox-Gastaut)，后者主要治療多發(fā)性硬化癥。

3、大麻二酚與抗腫瘤作用

CBD對多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，其抗腫瘤作用根據(jù)癌癥組織類型不同，其作用機(jī)制各不相同。CBD對神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病和前列腺癌具有一定的抑制作用。無血清條件下，CBD和他莫昔芬(tamoxifen,抗雌激素）與C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞共同孵化，對神經(jīng)膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出一定的抑制作用。CBD通過半胱天冬酶的激活和活性氧的參與等機(jī)制誘導(dǎo)人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87和U373的凋亡。CBD通過對NOX4和P22^phox的調(diào)控導(dǎo)致活性氧簇（ROS )的增加而實現(xiàn)對EL-4、Jurkat白血病細(xì)胞的抑制。CBD同樣可阻滯前列腺癌細(xì)胞的增殖或誘導(dǎo)其凋亡。此外，CBD可通過調(diào)控AKT/mTOR/4EBPl、EGF/EGFR信號途徑或通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激壓力抑制乳腺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。

4、大麻二酚與代謝和免疫調(diào)節(jié)作用

CBD可通過調(diào)控炎性因子水平、控制干擾素的產(chǎn)生等起到代謝和免疫調(diào)節(jié)作用。CBD對糖尿病的發(fā)生或是早期糖尿病的治療均有一定的控制效果。一方面，CBD可通過抑制胰腺炎的發(fā)生和炎性Th-1相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，將免疫反應(yīng)從Th-1 (炎癥性細(xì)胞因子占優(yōu)勢）模式轉(zhuǎn)向Th-2 (抗炎癥性細(xì)胞因子占優(yōu)勢)模式，從而降低糖尿病的發(fā)生幾率，另一方面，針對早期糖尿病，CBD處理可大大降低促炎性因子IL-12水平，而抗炎性因子IL-10水平則顯著升高，且胰島組織學(xué)檢查結(jié)果也優(yōu)于對照組。研究發(fā)現(xiàn)CBD 能夠降低非肥胖型糖尿病小鼠的發(fā)病率，這種效應(yīng)與減少的胰島炎結(jié)合在一起，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的水平降低。CBD 能夠減少與糖尿病相關(guān)的氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞死亡和血管通透性。CBD 通過G蛋白偶聯(lián)受體18 (GPR18)依賴性地恢復(fù)心臟的脂聯(lián)素-蛋白激酶B-內(nèi)皮型一氧化氮合酶(adiponectin-Akt-Enos)信號和減少心肌氧化應(yīng)激，來減輕糖尿病誘發(fā)的心血管異常。此外，CBD 對糖病引發(fā)的抑郁也可以產(chǎn)生輕微的抑制作用。因此CBD 能夠改善糖尿病及其并發(fā)癥。此外，經(jīng)CBD處理后的小鼠引流區(qū)淋巴結(jié)細(xì)胞的II型膠原特異性擴(kuò)增水平和γ干擾素水平明顯降低，滑膜細(xì)胞釋放的a干擾素也相應(yīng)減少，結(jié)果表明腹腔注射或口服CBD均能有效阻止關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。 

5、大麻二酚與肝保護(hù)功能

CBD可以減輕肝臟損傷，降低肝臟甘油三酯的水平，還可在細(xì)胞水平減輕油酸所致人肝臟細(xì)胞脂肪堆積，具有肝保護(hù)功能。CBD 可通過誘導(dǎo)脂解或增強(qiáng)線粒體活性來抑制脂肪肝，還可以改善胰島素敏感性，這兩種化合物可被用作治療肥胖癥和代謝綜合征相關(guān)肝病。CBD可以通過降低醇介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，抑制JNK MAPK通路的激活和增加自噬等多種機(jī)制保護(hù)小鼠肝臟免受酒精誘導(dǎo)的脂肪變性。此外，CBD對于缺血性肝損傷和慢性酒精中毒引起的肝損傷也有一定的保護(hù)作用。在小鼠發(fā)生缺血性肝損傷一小時后經(jīng)尾靜脈注射5 mg/kg/天 CBD，兩天后發(fā)現(xiàn)，對照組中出現(xiàn)了由缺血引起的一系列生化指標(biāo)的升高，如血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肝組織丙二醛、TNF-a (腫瘤壞死因子-a )和一氧化氮水平等，而CBD組無上述現(xiàn)象，提示CBD可能可用于解決肝移植手術(shù)因短暫性缺血導(dǎo)致的肝組織損傷難題。CBD對慢性酒精中毒引起的肝損傷也有一定的保護(hù)作用，如CBD可減輕由長期的酒精刺激所導(dǎo)致的肝損傷（包括肝轉(zhuǎn)氨酶水平的升高、甘油三酯和中性粒細(xì)胞的積累及炎性因子的表達(dá)等）。

參考資料

[1]郭蓉,陳璇,郭鴻彥.四氫 大麻酚和大麻二酚的藥理研究進(jìn)展[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā), 2017, 029(008):1449-1453.

[2]韓莎莎,張殿杭,李麗.大麻二酚的藥理研究進(jìn)展[J].藥物資訊, 2019, 8(3):7.

作者簡介：

小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。