同樣作為擁有廣大患者數(shù)量的適應(yīng)癥，阿爾茨海默病與肥胖癥的醫(yī)藥開(kāi)發(fā)似乎處于完全不同的兩條賽道之上，給人一種“君向?yàn)t湘我向秦”的感覺(jué)。減肥藥市場(chǎng)一片百舸爭(zhēng)流的大干快上景象，不僅已經(jīng)上市的Wegovy和Zepbound令諾和諾德和禮來(lái)兩大制藥商領(lǐng)略到了“山頂千門(mén)次第開(kāi)”的感受，為數(shù)眾多的追隨者也在“一波才動(dòng)萬(wàn)波隨”地爭(zhēng)取躋身這個(gè)龐大的市場(chǎng)。而另一邊，以阿爾茨海默病為代表的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，盡管面對(duì)著同樣龐大的商業(yè)機(jī)會(huì)，制藥商們卻一直在“多歧路，今安在”的道路上齟齬其中。2025年，阿爾茨海默病療法開(kāi)發(fā)能像肥胖癥藥物一樣迎來(lái)“花開(kāi)堪折直須折”的自由境界嗎？

1.阿爾茨海默病療法開(kāi)發(fā)的2024困頓

阿爾茨海默病與肥胖癥療法開(kāi)發(fā)的一個(gè)相似點(diǎn)，就是這兩種適應(yīng)癥的致病機(jī)理人們?nèi)匀粵](méi)有完全搞清楚，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中都給人一種摸著石頭過(guò)河的感覺(jué)。索性肥胖癥療法的開(kāi)發(fā)得益于二型糖尿病GLP-1療法開(kāi)發(fā)過(guò)程中的“意外”發(fā)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了截彎取直的快速發(fā)展。同樣作為病理復(fù)雜的適應(yīng)癥，阿爾茨海默病不僅在生物標(biāo)志物方面還存在爭(zhēng)議，還面臨著如何實(shí)現(xiàn)腦部遞送的巨大的挑戰(zhàn)。除此之外，以Aduhelm，Leqembi和Kisunla為代表的靶向腦部Aβ (β-amyloid，β淀粉樣蛋白)的抗體藥物，還存在著ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities，淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常)的黑框警告，包括腦水腫和腦出血，這為阿爾茨海默病療法的開(kāi)發(fā)增加了極大的挑戰(zhàn)。反觀GLP-1藥物，副作用大多數(shù)惡心和嘔吐這樣相對(duì)輕微的表現(xiàn)，在安全性方面的門(mén)檻要低很多。

2024年，阿爾海默病療法開(kāi)發(fā)遭遇的挫折幾乎就是減肥藥成功的鏡相對(duì)照。

2024年1月底，當(dāng)年頂著巨大爭(zhēng)議上市的首 款抗Aβ抗體阿爾茨海默病藥物Aduhelm (aducanumab) 被其開(kāi)發(fā)商渤健宣布撤市，而此前渤健已經(jīng)撤回了Aduhelm向EMA遞交的上市申請(qǐng)。Aduhelm“其興也勃焉，其亡也忽焉”的故事為制藥行業(yè)留下了眾多的話(huà)題和思考。

2021年6月，F(xiàn)DA在先前的專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議壓倒性的1票支持、8票反對(duì)，2票棄權(quán)的情況下，仍然一意孤行地批準(zhǔn)了Aduhelm的上市申請(qǐng)（專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)投票結(jié)果對(duì)于FDA最終決定不具備約束性影響）。頂著巨大爭(zhēng)議上市的Aduhelm的商業(yè)化效果并不理想，不僅過(guò)高的標(biāo)價(jià)成為了業(yè)界詬病的問(wèn)題（渤健最初將Aduhelm的年度治療成本定價(jià)為56000美元），而且在有效性和安全性方面的爭(zhēng)議已然不絕于耳，最終渤健做出了將Aduhelm撤市的決定，轉(zhuǎn)而重點(diǎn)運(yùn)作另一款獲得FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默病抗Aβ抗體療法Leqembi（lecanemab）上。渤健強(qiáng)調(diào)，撤市的決定并不在于Aduhelm的安全性和有效性，而是出于戰(zhàn)略考量，有一點(diǎn)“此天意，非戰(zhàn)之罪”的姿態(tài)。

Aduhelm的“爾曹身與名俱滅”，似乎是很多興勃亡忽的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法殊途同歸的命運(yùn)。

羅氏在2024年10月宣布了終止與UCB共同開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病候選藥物bepranemab的決定，這也是羅氏2024年第三次放棄阿爾茨海默病項(xiàng)目。早在1月，羅氏就將兩項(xiàng)合作開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默病資產(chǎn)歸還給了AC Immune。

羅氏與UCB于2020年達(dá)成的合作原本包括1.2億美元的預(yù)付款和高達(dá)20億美元的潛在里程碑付款。這項(xiàng)合作的關(guān)注點(diǎn)，在于靶向tau蛋白的bepranemab。Tau蛋白同β-淀粉樣蛋白一樣被視為阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物。tau蛋白的水平和磷酸化狀態(tài)常被用作生物標(biāo)志物。Tau蛋白不僅是阿爾茨海默病的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，也是開(kāi)發(fā)新治療方法的潛在靶點(diǎn)，其靶向藥物的命運(yùn)在一定程度也昭示著目前阿爾茨海默病療法開(kāi)發(fā)能夠走出Aβ的圭臬樊籠。然而bepranemab的IIa期臨床試驗(yàn)結(jié)果卻令羅氏興致闌珊，最終決定將該藥物的開(kāi)發(fā)權(quán)交還給UCB。

值得注意的是，雖然羅氏終止了與UCB的合作， 但他們?nèi)詫?duì)tau靶向療法開(kāi)發(fā)保持了濃厚興趣。羅氏仍在試圖針對(duì) tau 蛋白開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病療法，包括與 Sangamo Therapeutics Inc. 建立的臨床前合作，兩家公司于 2024年8 月簽署了 一項(xiàng)價(jià)值5000 萬(wàn)美元預(yù)付款的協(xié)議。 在羅氏的管線(xiàn)中，有一款“嫡出”的抗tau蛋白抗體資產(chǎn)trontinemab。它采用羅氏的“腦穿梭（Brainshuttle）”技術(shù)，以蛋白質(zhì)之軀跨越血腦屏障，靶向并抑制β淀粉樣蛋白。這種技術(shù)允許大分子在不觸發(fā)對(duì)周?chē)?xì)胞的免疫反應(yīng)的情況下穿過(guò)血腦屏障。

2.阿爾茨海默病療法開(kāi)發(fā)，病入新年感物華

雖然阿爾茨海默病療法在過(guò)往歲月更多以“命運(yùn)多舛”的形象示人，但在這個(gè)領(lǐng)域仍然給眾多開(kāi)發(fā)者“桃花又是一年春”的希冀，包括渤健、衛(wèi)材、禮來(lái)、羅氏和諾和諾德在內(nèi)的制藥公司依然加大了這個(gè)領(lǐng)域的投資力度，任何臨床試驗(yàn)的成功或藥物批準(zhǔn)的突破都可能對(duì)股價(jià)產(chǎn)生重大影響。投資者高度重視以阿爾茨海默病為代表的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在商業(yè)價(jià)值。根據(jù)Bloomberg預(yù)測(cè)，到 2030 年阿爾茨海默病的市場(chǎng)規(guī)?？赡苓_(dá)到 130 億美元。

渤健和衛(wèi)材的上市藥物L(fēng)eqembi 目前的遞送方式為靜脈輸注，但他們也在開(kāi)發(fā)一種能夠在家給藥的Leqembi皮下注射版本。渤健和衛(wèi)材已于2024年11月向FDA遞交了這款Leqembi的BLA申請(qǐng)。皮下自動(dòng)注射器用于每周維持給藥，此前已獲得 FDA 快速通道資格。

這款皮下注射版本的Leqembi如果獲得 FDA 批準(zhǔn)，患者可以在家中或者醫(yī)療機(jī)構(gòu)中完成給藥，注射過(guò)程只需要15秒鐘。相比之下，Leqembi的靜脈輸注制劑每?jī)芍芙o藥一次，每次的注射時(shí)間大約在1小時(shí)左右。根據(jù)衛(wèi)材公布的數(shù)據(jù)，皮下注射Leqembi治療產(chǎn)生的淀粉樣斑塊清除率高于每?jī)芍莒o脈注射。Leqembi皮下注射版本是否能在2025年獲得FDA的批準(zhǔn)，這成為了阿爾茨海默病開(kāi)發(fā)領(lǐng)域和投資者關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

禮來(lái)公司的 抗Aβ抗體藥物Kisunla（donanemab） 2024 年 7 月獲得 FDA 批準(zhǔn)，Kisunla未來(lái)是否將與Leqembi頡頏前行還是脫穎而出，也是阿爾茨海默病療法投資者關(guān)注的重點(diǎn)。

除了Kisunla之外，禮來(lái)的管線(xiàn)中還有一款阿爾茨海默病資產(chǎn)remternetug，可以通過(guò)靜脈或皮下的途徑給藥。Remternetug是一款抗焦谷氨酸Aβ抗體藥物正處于臨床III期階段。據(jù)Bloomberg稱(chēng)，Remternetug的III期試驗(yàn)將評(píng)估其淀粉樣斑塊清除率和安全性，以判斷其在有效性上是否勝過(guò)已上市的donanemab。Remternetug 的試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)在今年年底或 2026 年初公布。

羅氏在做出了終止了與USB共同開(kāi)發(fā)bepranemab的合作之后，并沒(méi)有在開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病療法的道路上選擇“行至水窮處，坐看云起時(shí)”的姿態(tài)，而是獨(dú)自開(kāi)發(fā)了他們自己的trontinemab。值得注意的是，羅氏在開(kāi)發(fā)trontinemab的項(xiàng)目中使用了可穿越血腦屏障的技術(shù)平臺(tái)Brainshuttle，如果成功，將為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法的開(kāi)發(fā)引入革命性的影響。巴克萊銀行認(rèn)為羅氏針對(duì)trontinemab的開(kāi)發(fā)不會(huì)半途而廢，而將繼續(xù)進(jìn)行中后期的研究。之所以這么說(shuō)，是因?yàn)閠rontinemab本質(zhì)上是 gantenerumab 的更新版本，gantenerumab 是羅氏之前對(duì)阿爾茨海默病的重大賭注，但最終未能減緩認(rèn)知能力下降。

盡管羅氏從bepranemab的合作項(xiàng)目中抽身而出，但開(kāi)發(fā)它的比利時(shí)制藥巨頭UCB預(yù)計(jì)仍將在bepranemab的開(kāi)發(fā)道路中繼續(xù)上下求索。在去年的一項(xiàng)II期臨床研究中，bepranemab未能達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，但的確減緩了認(rèn)知能力的下降和生物標(biāo)志物tau蛋白在大腦中的積累速度。一些分析師指出，bepranemab 具有相對(duì)較強(qiáng)的安全性數(shù)據(jù)，應(yīng)該具備與其它療法組成聯(lián)合療法治療阿爾茨海默病的潛力。

3.GLP-1藥物能否“達(dá)則兼濟(jì)天下”？

阿爾茨海默病未來(lái)療法開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要看點(diǎn)，在于病理機(jī)制的深入研究是否能夠突破目前囿于Aβ蛋白清除的樊籠。除了Aβ蛋白之外，tau蛋白也是一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，但也有很多公司在開(kāi)發(fā)道路上選擇了與這兩個(gè)“部分存疑”的生物標(biāo)志物不同的途徑。進(jìn)行GLP-1藥物開(kāi)發(fā)的公司，包括諾和諾德在內(nèi)的幾家制藥商已經(jīng)押注于此類(lèi)藥物治療阿爾茨海默癥的潛力。例如丹麥公司Kariya 正在開(kāi)發(fā) KP405，這是一種GLP-1/GIP雙受體共激動(dòng)劑，與禮來(lái)的tirzepatide師出同門(mén)。KP405最初用于治療帕金森病，未來(lái)可能針對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行研究。KP405的特別之處在于，它并沒(méi)有使用semaglutide和tizepatide的脂化技術(shù)，而是在藥物結(jié)構(gòu)中添加了細(xì)胞膜受體識(shí)別的 TAT 序列，這使得藥物分子可能穿越血腦屏障而進(jìn)入大腦病灶。

諾和諾德在2型糖尿病和肥胖癥上大獲成功的GLP-1藥物semaglutide也在針對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行研究。去年的一項(xiàng)研究表明，服用semaglutide的患者被診斷出患有阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。諾和諾德目前正在測(cè)試semaglutide是否能使早期阿爾茨海默病患者受益，預(yù)計(jì)將從兩項(xiàng)大型 III 期試驗(yàn) EVOKE 和 EVOKE Plus 中讀取結(jié)果，測(cè)試semaglutide對(duì)阿爾茨海默病患者的作用。預(yù)計(jì)EVOKE將于 2025 年 9 月公布頂線(xiàn)數(shù)據(jù)，而EVOKE Plus則將在2026年10月讀數(shù)。

使用 GLP-1 治療阿爾茨海默病的想法并非空穴來(lái)風(fēng)。人們一直對(duì)用于治療糖尿病和針對(duì)代謝疾病和內(nèi)分泌疾病途徑的藥物是否會(huì)對(duì)阿爾茨海默病產(chǎn)生影響感興趣。雖然關(guān)于阿爾茨海默病的真正病因存在很多爭(zhēng)論，糖尿病和肥胖癥與阿爾茨海默病之間可能存在交集。事實(shí)上，有幾項(xiàng)研究表明胰島素抵抗與阿爾茨海默病之間存在聯(lián)系。導(dǎo)致有些人將阿爾茨海默病稱(chēng)為“3 型糖尿病”。多項(xiàng)觀察性研究和薈萃分析也建立起了 2 型糖尿病與阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

隨著年齡的增長(zhǎng)，整個(gè)身體的胰島素抵抗都會(huì)增加，這意味著細(xì)胞無(wú)法吸收足夠的葡萄糖。當(dāng)葡萄糖水平不理想而且高度活躍的神經(jīng)元無(wú)法獲得足夠的能量時(shí)，它們就會(huì)出現(xiàn)功能障礙并最終慢性死亡。這種內(nèi)在關(guān)聯(lián)是具有一定道理的。如果胰島素抵抗確實(shí)是阿爾茨海默病的一個(gè)誘因，那么 GLP-1 可能有助于延緩這種疾病，因?yàn)樗ㄟ^(guò)刺激胰島素分泌和減緩胰高血糖素釋放來(lái)發(fā)揮作用。

此前GLP-1藥物利拉魯肽（liraglutide）的一項(xiàng)II 期試驗(yàn)的結(jié)果支持了這樣的假設(shè)。那項(xiàng)研究在英國(guó)多個(gè)地點(diǎn)隨機(jī)對(duì) 204 名受試者進(jìn)行安慰劑或利拉魯肽治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在一年的治療中，利拉魯肽組的認(rèn)知功能下降速度比安慰劑組慢 18%。研究人員指出，腦容量損失速度較慢表明利拉魯肽可以保護(hù)大腦，就像他汀類(lèi)藥物可以保護(hù)心臟一樣。利拉魯肽可以減少腦部炎癥、降低胰島素抵抗、改善神經(jīng)細(xì)胞通訊并限制淀粉樣蛋白β和 tau 的危害。

盡管某些研究出現(xiàn)了積極的跡象，但專(zhuān)家們一致認(rèn)為，GLP-1 仍有很長(zhǎng)的路要走，才能證明其在阿爾茨海默病治療中的價(jià)值，這需要在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)大量患者進(jìn)行分析，這其實(shí)是一項(xiàng)非常艱巨的工作。

4.直搗黃龍，藥物遞送的突破

相對(duì)于稍顯躑躅的病理研究，阿爾茨海默病療法遞送領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)已經(jīng)取得了明顯的突破，最主要的表現(xiàn)在于新一代的藥物分子開(kāi)始注重直接穿越血腦屏障的能力。例如前面提到的羅氏開(kāi)發(fā)的trontinemab，就利用了最新技術(shù)平臺(tái)Brainshuttle技術(shù)。Brainshuttle是憑借與TfR（Transferrin Receptor轉(zhuǎn)鐵蛋白受體）的作用實(shí)現(xiàn)血腦屏障的跨越。Trontinemab將抗TfR抗體模塊與阿爾茨海默病抗體Gantenerumab（羅氏上一代的阿爾茨海默病抗體候選藥）融合，與血腦屏障上皮細(xì)胞上的TfR受體結(jié)合。這種結(jié)合產(chǎn)生內(nèi)體隔室，內(nèi)體隔室穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)并通過(guò)轉(zhuǎn)胞吞作用進(jìn)入大腦（圖1）。因此從本質(zhì)上說(shuō)，trontinemab是一款2 + 1 雙特異性單體，可雙價(jià)結(jié)合 Aβ蛋白，單價(jià)結(jié)合人 TfR1。

圖1. Brainshuttle技術(shù)支持的trontinemab穿越血腦屏障機(jī)制。（圖片來(lái)源：Neuron）

艾伯維通過(guò)14億美元收購(gòu)Aliada Therapeutics獲得的關(guān)鍵資產(chǎn)阿爾茨海默病候選藥物ALIA-1758也利用了類(lèi)似的遞送機(jī)制。ALIA-1758是一款抗β淀粉樣蛋白（焦谷氨酸β淀粉樣蛋白（3pE-Aβ））抗體藥物。ALIA-1758通過(guò)專(zhuān)有技術(shù)Modular Delivery (MODEL) 平臺(tái)設(shè)計(jì)，可以穿越血腦屏障而不觸發(fā)神經(jīng)毒性。

MODEL平臺(tái)將抗TfR抗體模塊與阿爾茨海默病抗體融合，與血腦屏障上皮細(xì)胞上的TfR受體結(jié)合。這種結(jié)合產(chǎn)生內(nèi)體隔室，內(nèi)體隔室穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)并通過(guò)轉(zhuǎn)胞吞作用進(jìn)入大腦。MODEL平臺(tái)不僅可以攜帶抗體，也可以攜帶寡核苷酸、多肽、酶和其它蛋白，通過(guò)結(jié)合TfR或CD98的方式跨越血腦屏障。

禮來(lái)與衛(wèi)材最近也在利用各自的專(zhuān)有技術(shù)開(kāi)發(fā)可穿越血腦屏障的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法。禮來(lái)使用的是QinoTrans平臺(tái)，通過(guò)工程化蛋白結(jié)合血腦屏障上的受體，以此穿越該屏障。衛(wèi)材去年與瑞典生物技術(shù)公司BioArctic達(dá)成協(xié)議，獲得了后者的BioArctic BrainTransporter技術(shù)的使用權(quán)限，開(kāi)發(fā)通過(guò)與血腦屏障受體結(jié)合而抵達(dá)大腦的阿爾茨海默病藥物。

5.面壁十年圖破壁

阿爾茨海默病療法的開(kāi)發(fā)雖然面臨巨大挑戰(zhàn)，但與當(dāng)前方興未艾的減肥藥領(lǐng)域有相似之處。減肥藥市場(chǎng)在過(guò)去幾年中因肥胖問(wèn)題日益嚴(yán)重而加速發(fā)展，相關(guān)藥物的需求不斷攀升，促使制藥公司加大研發(fā)力度，推出了如GLP-1受體激動(dòng)劑等新型療法，取得了顯著成果。同樣，阿爾茨海默病的全球影響力隨著人口老齡化迅速擴(kuò)大，使得開(kāi)發(fā)有效療法的需求愈發(fā)迫切。然而，阿爾茨海默病療法的開(kāi)發(fā)復(fù)雜性遠(yuǎn)超減肥藥，因?yàn)槠渖婕岸喾N致病機(jī)制，且有效治療手段尚不成熟。

盡管如此，正如減肥藥領(lǐng)域通過(guò)技術(shù)突破和市場(chǎng)推動(dòng)取得了進(jìn)展，阿爾茨海默病療法也有望迎來(lái)關(guān)鍵性突破，推動(dòng)其開(kāi)發(fā)進(jìn)入新的高度，為患者帶來(lái)實(shí)際療效。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展以及生物標(biāo)志物的應(yīng)用，將使早期診斷和個(gè)性化治療成為可能，大幅提高治療的有效性。同時(shí)，全球老齡化加劇意味著市場(chǎng)對(duì)阿爾茨海默病療法的需求日益增長(zhǎng)，類(lèi)似減肥藥市場(chǎng)的繁榮景象或?qū)⒃诎柎暮Ｄ☆I(lǐng)域重現(xiàn)。盡管開(kāi)發(fā)過(guò)程中仍存在諸多科學(xué)和臨床障礙，但通過(guò)創(chuàng)新技術(shù)、跨學(xué)科合作以及更有效的臨床研究設(shè)計(jì)，未來(lái)阿爾茨海默病療法有望實(shí)現(xiàn)重大突破，實(shí)現(xiàn)面壁十年圖破壁的真正飛躍。

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