同樣作為擁有廣大患者數量的適應癥，阿爾茨海默病與肥胖癥的醫藥開(kāi)發(fā)似乎處于完全不同的兩條賽道之上，給人一種“君向瀟湘我向秦”的感覺(jué)。減肥藥市場(chǎng)一片百舸爭流的大干快上景象，不僅已經(jīng)上市的Wegovy和Zepbound令諾和諾德和禮來(lái)兩大制藥商領(lǐng)略到了“山頂千門(mén)次第開(kāi)”的感受，為數眾多的追隨者也在“一波才動(dòng)萬(wàn)波隨”地爭取躋身這個(gè)龐大的市場(chǎng)。而另一邊，以阿爾茨海默病為代表的中樞神經(jīng)系統疾病，盡管面對著(zhù)同樣龐大的商業(yè)機會(huì )，制藥商們卻一直在“多歧路，今安在”的道路上齟齬其中。2025年，阿爾茨海默病療法開(kāi)發(fā)能像肥胖癥藥物一樣迎來(lái)“花開(kāi)堪折直須折”的自由境界嗎？

1.阿爾茨海默病療法開(kāi)發(fā)的2024困頓

阿爾茨海默病與肥胖癥療法開(kāi)發(fā)的一個(gè)相似點(diǎn)，就是這兩種適應癥的致病機理人們仍然沒(méi)有完全搞清楚，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中都給人一種摸著(zhù)石頭過(guò)河的感覺(jué)。索性肥胖癥療法的開(kāi)發(fā)得益于二型糖尿病GLP-1療法開(kāi)發(fā)過(guò)程中的“意外”發(fā)現，實(shí)現了截彎取直的快速發(fā)展。同樣作為病理復雜的適應癥，阿爾茨海默病不僅在生物標志物方面還存在爭議，還面臨著(zhù)如何實(shí)現腦部遞送的巨大的挑戰。除此之外，以Aduhelm，Leqembi和Kisunla為代表的靶向腦部Aβ (β-amyloid，β淀粉樣蛋白)的抗體藥物，還存在著(zhù)ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities，淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常)的黑框警告，包括腦水腫和腦出血，這為阿爾茨海默病療法的開(kāi)發(fā)增加了極大的挑戰。反觀(guān)GLP-1藥物，副作用大多數惡心和嘔吐這樣相對輕微的表現，在安全性方面的門(mén)檻要低很多。

2024年，阿爾海默病療法開(kāi)發(fā)遭遇的挫折幾乎就是減肥藥成功的鏡相對照。

2024年1月底，當年頂著(zhù)巨大爭議上市的首 款抗Aβ抗體阿爾茨海默病藥物Aduhelm (aducanumab) 被其開(kāi)發(fā)商渤健宣布撤市，而此前渤健已經(jīng)撤回了Aduhelm向EMA遞交的上市申請。Aduhelm“其興也勃焉，其亡也忽焉”的故事為制藥行業(yè)留下了眾多的話(huà)題和思考。

2021年6月，FDA在先前的專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議壓倒性的1票支持、8票反對，2票棄權的情況下，仍然一意孤行地批準了Aduhelm的上市申請（專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )投票結果對于FDA最終決定不具備約束性影響）。頂著(zhù)巨大爭議上市的Aduhelm的商業(yè)化效果并不理想，不僅過(guò)高的標價(jià)成為了業(yè)界詬病的問(wèn)題（渤健最初將Aduhelm的年度治療成本定價(jià)為56000美元），而且在有效性和安全性方面的爭議已然不絕于耳，最終渤健做出了將Aduhelm撤市的決定，轉而重點(diǎn)運作另一款獲得FDA批準的阿爾茨海默病抗Aβ抗體療法Leqembi（lecanemab）上。渤健強調，撤市的決定并不在于A(yíng)duhelm的安全性和有效性，而是出于戰略考量，有一點(diǎn)“此天意，非戰之罪”的姿態(tài)。

Aduhelm的“爾曹身與名俱滅”，似乎是很多興勃亡忽的中樞神經(jīng)系統疾病療法殊途同歸的命運。

羅氏在2024年10月宣布了終止與UCB共同開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病候選藥物bepranemab的決定，這也是羅氏2024年第三次放棄阿爾茨海默病項目。早在1月，羅氏就將兩項合作開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默病資產(chǎn)歸還給了AC Immune。

羅氏與UCB于2020年達成的合作原本包括1.2億美元的預付款和高達20億美元的潛在里程碑付款。這項合作的關(guān)注點(diǎn)，在于靶向tau蛋白的bepranemab。Tau蛋白同β-淀粉樣蛋白一樣被視為阿爾茨海默病的生物標志物。tau蛋白的水平和磷酸化狀態(tài)常被用作生物標志物。Tau蛋白不僅是阿爾茨海默病的關(guān)鍵生物標志物，也是開(kāi)發(fā)新治療方法的潛在靶點(diǎn)，其靶向藥物的命運在一定程度也昭示著(zhù)目前阿爾茨海默病療法開(kāi)發(fā)能夠走出Aβ的圭臬樊籠。然而bepranemab的IIa期臨床試驗結果卻令羅氏興致闌珊，最終決定將該藥物的開(kāi)發(fā)權交還給UCB。

值得注意的是，雖然羅氏終止了與UCB的合作， 但他們仍對tau靶向療法開(kāi)發(fā)保持了濃厚興趣。羅氏仍在試圖針對 tau 蛋白開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病療法，包括與 Sangamo Therapeutics Inc. 建立的臨床前合作，兩家公司于 2024年8 月簽署了 一項價(jià)值5000 萬(wàn)美元預付款的協(xié)議。 在羅氏的管線(xiàn)中，有一款“嫡出”的抗tau蛋白抗體資產(chǎn)trontinemab。它采用羅氏的“腦穿梭（Brainshuttle）”技術(shù)，以蛋白質(zhì)之軀跨越血腦屏障，靶向并抑制β淀粉樣蛋白。這種技術(shù)允許大分子在不觸發(fā)對周?chē)毎拿庖叻磻那闆r下穿過(guò)血腦屏障。

2.阿爾茨海默病療法開(kāi)發(fā)，病入新年感物華

雖然阿爾茨海默病療法在過(guò)往歲月更多以“命運多舛”的形象示人，但在這個(gè)領(lǐng)域仍然給眾多開(kāi)發(fā)者“桃花又是一年春”的希冀，包括渤健、衛材、禮來(lái)、羅氏和諾和諾德在內的制藥公司依然加大了這個(gè)領(lǐng)域的投資力度，任何臨床試驗的成功或藥物批準的突破都可能對股價(jià)產(chǎn)生重大影響。投資者高度重視以阿爾茨海默病為代表的中樞神經(jīng)系統疾病的潛在商業(yè)價(jià)值。根據Bloomberg預測，到 2030 年阿爾茨海默病的市場(chǎng)規模可能達到 130 億美元。

渤健和衛材的上市藥物L(fēng)eqembi 目前的遞送方式為靜脈輸注，但他們也在開(kāi)發(fā)一種能夠在家給藥的Leqembi皮下注射版本。渤健和衛材已于2024年11月向FDA遞交了這款Leqembi的BLA申請。皮下自動(dòng)注射器用于每周維持給藥，此前已獲得 FDA 快速通道資格。

這款皮下注射版本的Leqembi如果獲得 FDA 批準，患者可以在家中或者醫療機構中完成給藥，注射過(guò)程只需要15秒鐘。相比之下，Leqembi的靜脈輸注制劑每?jì)芍芙o藥一次，每次的注射時(shí)間大約在1小時(shí)左右。根據衛材公布的數據，皮下注射Leqembi治療產(chǎn)生的淀粉樣斑塊清除率高于每?jì)芍莒o脈注射。Leqembi皮下注射版本是否能在2025年獲得FDA的批準，這成為了阿爾茨海默病開(kāi)發(fā)領(lǐng)域和投資者關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

禮來(lái)公司的 抗Aβ抗體藥物Kisunla（donanemab） 2024 年 7 月獲得 FDA 批準，Kisunla未來(lái)是否將與Leqembi頡頏前行還是脫穎而出，也是阿爾茨海默病療法投資者關(guān)注的重點(diǎn)。

除了Kisunla之外，禮來(lái)的管線(xiàn)中還有一款阿爾茨海默病資產(chǎn)remternetug，可以通過(guò)靜脈或皮下的途徑給藥。Remternetug是一款抗焦谷氨酸Aβ抗體藥物正處于臨床III期階段。據Bloomberg稱(chēng)，Remternetug的III期試驗將評估其淀粉樣斑塊清除率和安全性，以判斷其在有效性上是否勝過(guò)已上市的donanemab。Remternetug 的試驗結果可能會(huì )在今年年底或 2026 年初公布。

羅氏在做出了終止了與USB共同開(kāi)發(fā)bepranemab的合作之后，并沒(méi)有在開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病療法的道路上選擇“行至水窮處，坐看云起時(shí)”的姿態(tài)，而是獨自開(kāi)發(fā)了他們自己的trontinemab。值得注意的是，羅氏在開(kāi)發(fā)trontinemab的項目中使用了可穿越血腦屏障的技術(shù)平臺Brainshuttle，如果成功，將為中樞神經(jīng)系統疾病療法的開(kāi)發(fā)引入革命性的影響。巴克萊銀行認為羅氏針對trontinemab的開(kāi)發(fā)不會(huì )半途而廢，而將繼續進(jìn)行中后期的研究。之所以這么說(shuō)，是因為trontinemab本質(zhì)上是 gantenerumab 的更新版本，gantenerumab 是羅氏之前對阿爾茨海默病的重大賭注，但最終未能減緩認知能力下降。

盡管羅氏從bepranemab的合作項目中抽身而出，但開(kāi)發(fā)它的比利時(shí)制藥巨頭UCB預計仍將在bepranemab的開(kāi)發(fā)道路中繼續上下求索。在去年的一項II期臨床研究中，bepranemab未能達到主要臨床終點(diǎn)，但的確減緩了認知能力的下降和生物標志物tau蛋白在大腦中的積累速度。一些分析師指出，bepranemab 具有相對較強的安全性數據，應該具備與其它療法組成聯(lián)合療法治療阿爾茨海默病的潛力。

3.GLP-1藥物能否“達則兼濟天下”？

阿爾茨海默病未來(lái)療法開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要看點(diǎn)，在于病理機制的深入研究是否能夠突破目前囿于A(yíng)β蛋白清除的樊籠。除了Aβ蛋白之外，tau蛋白也是一個(gè)重要的生物標志物，但也有很多公司在開(kāi)發(fā)道路上選擇了與這兩個(gè)“部分存疑”的生物標志物不同的途徑。進(jìn)行GLP-1藥物開(kāi)發(fā)的公司，包括諾和諾德在內的幾家制藥商已經(jīng)押注于此類(lèi)藥物治療阿爾茨海默癥的潛力。例如丹麥公司Kariya 正在開(kāi)發(fā) KP405，這是一種GLP-1/GIP雙受體共激動(dòng)劑，與禮來(lái)的tirzepatide師出同門(mén)。KP405最初用于治療帕金森病，未來(lái)可能針對阿爾茨海默病進(jìn)行研究。KP405的特別之處在于，它并沒(méi)有使用semaglutide和tizepatide的脂化技術(shù)，而是在藥物結構中添加了細胞膜受體識別的 TAT 序列，這使得藥物分子可能穿越血腦屏障而進(jìn)入大腦病灶。

諾和諾德在2型糖尿病和肥胖癥上大獲成功的GLP-1藥物semaglutide也在針對阿爾茨海默病進(jìn)行研究。去年的一項研究表明，服用semaglutide的患者被診斷出患有阿爾茨海默病的風(fēng)險顯著(zhù)降低。諾和諾德目前正在測試semaglutide是否能使早期阿爾茨海默病患者受益，預計將從兩項大型 III 期試驗 EVOKE 和 EVOKE Plus 中讀取結果，測試semaglutide對阿爾茨海默病患者的作用。預計EVOKE將于 2025 年 9 月公布頂線(xiàn)數據，而EVOKE Plus則將在2026年10月讀數。

使用 GLP-1 治療阿爾茨海默病的想法并非空穴來(lái)風(fēng)。人們一直對用于治療糖尿病和針對代謝疾病和內分泌疾病途徑的藥物是否會(huì )對阿爾茨海默病產(chǎn)生影響感興趣。雖然關(guān)于阿爾茨海默病的真正病因存在很多爭論，糖尿病和肥胖癥與阿爾茨海默病之間可能存在交集。事實(shí)上，有幾項研究表明胰島素抵抗與阿爾茨海默病之間存在聯(lián)系。導致有些人將阿爾茨海默病稱(chēng)為“3 型糖尿病”。多項觀(guān)察性研究和薈萃分析也建立起了 2 型糖尿病與阿爾茨海默病的風(fēng)險增加。

隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，整個(gè)身體的胰島素抵抗都會(huì )增加，這意味著(zhù)細胞無(wú)法吸收足夠的葡萄糖。當葡萄糖水平不理想而且高度活躍的神經(jīng)元無(wú)法獲得足夠的能量時(shí)，它們就會(huì )出現功能障礙并最終慢性死亡。這種內在關(guān)聯(lián)是具有一定道理的。如果胰島素抵抗確實(shí)是阿爾茨海默病的一個(gè)誘因，那么 GLP-1 可能有助于延緩這種疾病，因為它通過(guò)刺激胰島素分泌和減緩胰高血糖素釋放來(lái)發(fā)揮作用。

此前GLP-1藥物利拉魯肽（liraglutide）的一項II 期試驗的結果支持了這樣的假設。那項研究在英國多個(gè)地點(diǎn)隨機對 204 名受試者進(jìn)行安慰劑或利拉魯肽治療。結果發(fā)現，在一年的治療中，利拉魯肽組的認知功能下降速度比安慰劑組慢 18%。研究人員指出，腦容量損失速度較慢表明利拉魯肽可以保護大腦，就像他汀類(lèi)藥物可以保護心臟一樣。利拉魯肽可以減少腦部炎癥、降低胰島素抵抗、改善神經(jīng)細胞通訊并限制淀粉樣蛋白β和 tau 的危害。

盡管某些研究出現了積極的跡象，但專(zhuān)家們一致認為，GLP-1 仍有很長(cháng)的路要走，才能證明其在阿爾茨海默病治療中的價(jià)值，這需要在隨機對照試驗中對大量患者進(jìn)行分析，這其實(shí)是一項非常艱巨的工作。

4.直搗黃龍，藥物遞送的突破

相對于稍顯躑躅的病理研究，阿爾茨海默病療法遞送領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)已經(jīng)取得了明顯的突破，最主要的表現在于新一代的藥物分子開(kāi)始注重直接穿越血腦屏障的能力。例如前面提到的羅氏開(kāi)發(fā)的trontinemab，就利用了最新技術(shù)平臺Brainshuttle技術(shù)。Brainshuttle是憑借與TfR（Transferrin Receptor轉鐵蛋白受體）的作用實(shí)現血腦屏障的跨越。Trontinemab將抗TfR抗體模塊與阿爾茨海默病抗體Gantenerumab（羅氏上一代的阿爾茨海默病抗體候選藥）融合，與血腦屏障上皮細胞上的TfR受體結合。這種結合產(chǎn)生內體隔室，內體隔室穿過(guò)細胞質(zhì)并通過(guò)轉胞吞作用進(jìn)入大腦（圖1）。因此從本質(zhì)上說(shuō)，trontinemab是一款2 + 1 雙特異性單體，可雙價(jià)結合 Aβ蛋白，單價(jià)結合人 TfR1。

圖1. Brainshuttle技術(shù)支持的trontinemab穿越血腦屏障機制。（圖片來(lái)源：Neuron）

艾伯維通過(guò)14億美元收購Aliada Therapeutics獲得的關(guān)鍵資產(chǎn)阿爾茨海默病候選藥物ALIA-1758也利用了類(lèi)似的遞送機制。ALIA-1758是一款抗β淀粉樣蛋白（焦谷氨酸β淀粉樣蛋白（3pE-Aβ））抗體藥物。ALIA-1758通過(guò)專(zhuān)有技術(shù)Modular Delivery (MODEL) 平臺設計，可以穿越血腦屏障而不觸發(fā)神經(jīng)毒性。

MODEL平臺將抗TfR抗體模塊與阿爾茨海默病抗體融合，與血腦屏障上皮細胞上的TfR受體結合。這種結合產(chǎn)生內體隔室，內體隔室穿過(guò)細胞質(zhì)并通過(guò)轉胞吞作用進(jìn)入大腦。MODEL平臺不僅可以攜帶抗體，也可以攜帶寡核苷酸、多肽、酶和其它蛋白，通過(guò)結合TfR或CD98的方式跨越血腦屏障。

禮來(lái)與衛材最近也在利用各自的專(zhuān)有技術(shù)開(kāi)發(fā)可穿越血腦屏障的中樞神經(jīng)系統疾病療法。禮來(lái)使用的是QinoTrans平臺，通過(guò)工程化蛋白結合血腦屏障上的受體，以此穿越該屏障。衛材去年與瑞典生物技術(shù)公司BioArctic達成協(xié)議，獲得了后者的BioArctic BrainTransporter技術(shù)的使用權限，開(kāi)發(fā)通過(guò)與血腦屏障受體結合而抵達大腦的阿爾茨海默病藥物。

5.面壁十年圖破壁

阿爾茨海默病療法的開(kāi)發(fā)雖然面臨巨大挑戰，但與當前方興未艾的減肥藥領(lǐng)域有相似之處。減肥藥市場(chǎng)在過(guò)去幾年中因肥胖問(wèn)題日益嚴重而加速發(fā)展，相關(guān)藥物的需求不斷攀升，促使制藥公司加大研發(fā)力度，推出了如GLP-1受體激動(dòng)劑等新型療法，取得了顯著(zhù)成果。同樣，阿爾茨海默病的全球影響力隨著(zhù)人口老齡化迅速擴大，使得開(kāi)發(fā)有效療法的需求愈發(fā)迫切。然而，阿爾茨海默病療法的開(kāi)發(fā)復雜性遠超減肥藥，因為其涉及多種致病機制，且有效治療手段尚不成熟。

盡管如此，正如減肥藥領(lǐng)域通過(guò)技術(shù)突破和市場(chǎng)推動(dòng)取得了進(jìn)展，阿爾茨海默病療法也有望迎來(lái)關(guān)鍵性突破，推動(dòng)其開(kāi)發(fā)進(jìn)入新的高度，為患者帶來(lái)實(shí)際療效。精準醫學(xué)的發(fā)展以及生物標志物的應用，將使早期診斷和個(gè)性化治療成為可能，大幅提高治療的有效性。同時(shí)，全球老齡化加劇意味著(zhù)市場(chǎng)對阿爾茨海默病療法的需求日益增長(cháng)，類(lèi)似減肥藥市場(chǎng)的繁榮景象或將在阿爾茨海默病領(lǐng)域重現。盡管開(kāi)發(fā)過(guò)程中仍存在諸多科學(xué)和臨床障礙，但通過(guò)創(chuàng )新技術(shù)、跨學(xué)科合作以及更有效的臨床研究設計，未來(lái)阿爾茨海默病療法有望實(shí)現重大突破，實(shí)現面壁十年圖破壁的真正飛躍。

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