在腫瘤領域，PD-1有百年一遇靶點之稱，也是近幾年來最熱門靶點之一。目前，全球范圍內(nèi)已獲批上市多款PD-1抑制劑，其研發(fā)賽道已成為大紅海。面對PD-1抑制劑內(nèi)卷，業(yè)界已有幾種破局方式：開發(fā)針對PD-1/PD-L1的小分子藥物；開發(fā)雙抗/三抗藥物；針對PD-1/PD-L1抑制劑的耐藥繼續(xù)開發(fā)。
除此之外，有的企業(yè)還找到了新的突破口——開發(fā)PD-1 激動劑，進軍自免領域。而且，這一方向在近期有了新進展。
近十年來潛在首 款新機制藥物
近日，AnaptysBio公司宣布，在研療法rosnilimab，在治療中度至重度類風濕性關節(jié)炎（RA）患者的IIb期臨床試驗RENOIR中獲得積極頂線結(jié)果。Rosnilimab是一種PD-1激動劑，可以靶向耗竭PD-1高表達的T細胞，尤其是活化T細胞（活化的T細胞表面通常表達PD-1受體），并抑制余下的PD-1陽性T細胞，幫助免疫系統(tǒng)恢復平衡狀態(tài)。該機制對類風濕性關節(jié)炎及潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥性疾病具有廣泛影響。
在治療RA的IIb期RENOIR研究中，研究人員評估了三種劑量的rosnilimab（每四周 100 mg、每四周 400 mg 或每兩周 600 mg）與安慰劑，在424名中重度RA患者中的療效。根據(jù)公司公告，所有三種劑量均達到了主要終點，即在 12 周后疾病活動度較基線的統(tǒng)計學顯著變化：100 mg 和 600 mg組的DAS28-CRP（基于C反應蛋白水平的28個關節(jié)疾病活動度指數(shù)）評分平均降低2.06；400 mg組的DAS28-CRP評分降低 2.12。
AnaptysBio預計將在2025年第二季度報告該試驗完整的28周數(shù)據(jù)和額外的轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，以及在2025年第四季度報告rosnilimab用于潰瘍性結(jié)腸炎的II期試驗12周頂線數(shù)據(jù)。
AnaptysBio同時指出，rosnilimab可能成為10年來治療RA的首 款新機制藥物。RENOIR研究的積極數(shù)據(jù)，驗證了通過靶向T細胞表面的PD-1蛋白治療RA的研發(fā)策略，包括潰瘍性結(jié)腸炎在內(nèi)的多種其它自身免疫和炎癥疾病也可能從這一創(chuàng)新策略中獲益。這一方向為PD-1賽道帶來了新的想象空間。
免疫檢查點激動劑在自免領域的成敗故事
免疫檢查點抑制劑的問世，使腫瘤治療進入到免疫治療新時代。而腫瘤與自身免疫之間的界限，并不是完全隔絕的。所謂自身免疫疾病，是指類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。簡單來說，這類疾病是因為自身的免疫系統(tǒng)過于強大，在殺傷外來病原體的同時也會殺傷自身組織。
而像PD-1等免疫檢查點則會抑制T細胞的功能和增殖，防止免疫系統(tǒng)作用過于強大殺傷人體。開發(fā)免疫檢查點激動劑，可通過使免疫系統(tǒng)恢復到平衡穩(wěn)態(tài)，來抑制自免疾病的發(fā)生。
全球第一款靶向CTLA-4靶點的融合蛋白Abatacept，于2005年獲批上市，適應癥即為身免疫性疾?。ǔ扇酥兄囟然顒有訰A）。
而PD-1在自免領域的探索，不如CTLA-4順利。禮來曾和AnaptysBio幾乎在同一時期開展PD-1激動劑研究，但是卻以失敗告終。禮來的Peresolimab是一種人源化IgG1單克隆抗體，可結(jié)合并激活PD-1。2023年5月，禮來宣布Peresolimab治療RA臨床IIa期試驗達到了主要終點和部分次要終點，成為了PD-1激動劑能夠有效治療自免疾病的首個臨床證據(jù)。
但其他次要終點，ACR50和ACR70響應方面并無顯著優(yōu)勢，安全性方面也沒有明顯的優(yōu)勢，副作用發(fā)生率與安慰劑組相當。
最終，禮來在2024年Q3的財報中刪除了Peresolimab。但是，禮來的退出，并沒有影響藥企對PD-1激動劑的熱情。
默沙東通過收購Pandion Therapeutics，獲得了IL-2融合蛋白PT101和PD-1激動劑PT001，來補強自身的免疫疾病產(chǎn)品管線。PT101是一款選擇性IL-2激動劑，它能夠選擇性與Tregs表面包含IL-2Ra亞基的IL-2受體三聚體結(jié)合，而不是與常規(guī)T細胞和自然殺傷細胞上的IL-2受體二聚體結(jié)合，從而特異性激活和擴增Tregs。該產(chǎn)品此前已經(jīng)完成了一項Ia期臨床試驗，表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，并且得到作用機制的概念驗證。PT001是一款局部PD-1激動劑，能夠?qū)崿F(xiàn)局部給藥。
國內(nèi)方面，金賽藥業(yè)研發(fā)的人源化抗PD-1單抗GenSci120，通過和PD-1結(jié)合并激活PD-1抑制性信號通路以及ADCC效應，從而抑制或殺傷致病性T細胞，發(fā)揮相對特異的靶向免疫抑制作用。目前GenSci120已獲批開展成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），類風濕性關節(jié)炎，炎癥性腸?。↖BD），原發(fā)性干燥綜合征治療相關的臨床試驗。
GenSci120的臨床前試驗表明，其能發(fā)揮相對特異的靶向免疫抑制作用，展現(xiàn)出潛在治療自身免疫病的成藥性。
PD-1就像一把雙刃劍，一面是抑制PD-1帶來免疫增強，可以治療癌癥；另一面是激活PD-1帶來免疫抑制，可以應用于自身免疫性疾病。兩條研發(fā)方向，為深陷“紅海”困境的企業(yè)指明了一條潛在突圍路徑。目前布局PD-1激動劑的藥企仍然較少，主要因為其研發(fā)難度和風險較高，尚沒有太多成功經(jīng)驗可以借鑒。PD-1在自身免疫疾病治療中的潛力還遠遠未被發(fā)掘，值得PD-1藥企全力探索。
主要參考資料：
1.https://ir.anaptysbio.com/news-releases/news-release-details/anaptys-announces-rosnilimab-achieved-positive-results-ra-phase.
2.Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, et al. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis[J]. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941.
3.https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-pandion-therapeutics/.
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