在腫瘤領(lǐng)域，PD-1有百年一遇靶點(diǎn)之稱(chēng)，也是近幾年來(lái)最熱門(mén)靶點(diǎn)之一。目前，全球范圍內已獲批上市多款PD-1抑制劑，其研發(fā)賽道已成為大紅海。面對PD-1抑制劑內卷，業(yè)界已有幾種破局方式：開(kāi)發(fā)針對PD-1/PD-L1的小分子藥物；開(kāi)發(fā)雙抗/三抗藥物；針對PD-1/PD-L1抑制劑的耐藥繼續開(kāi)發(fā)。
除此之外，有的企業(yè)還找到了新的突破口——開(kāi)發(fā)PD-1 激動(dòng)劑，進(jìn)軍自免領(lǐng)域。而且，這一方向在近期有了新進(jìn)展。
近十年來(lái)潛在首 款新機制藥物
近日，AnaptysBio公司宣布，在研療法rosnilimab，在治療中度至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）患者的IIb期臨床試驗RENOIR中獲得積極頂線(xiàn)結果。Rosnilimab是一種PD-1激動(dòng)劑，可以靶向耗竭PD-1高表達的T細胞，尤其是活化T細胞（活化的T細胞表面通常表達PD-1受體），并抑制余下的PD-1陽(yáng)性T細胞，幫助免疫系統恢復平衡狀態(tài)。該機制對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎及潰瘍性結腸炎等炎癥性疾病具有廣泛影響。
在治療RA的IIb期RENOIR研究中，研究人員評估了三種劑量的rosnilimab（每四周 100 mg、每四周 400 mg 或每?jì)芍?600 mg）與安慰劑，在424名中重度RA患者中的療效。根據公司公告，所有三種劑量均達到了主要終點(diǎn)，即在 12 周后疾病活動(dòng)度較基線(xiàn)的統計學(xué)顯著(zhù)變化：100 mg 和 600 mg組的DAS28-CRP（基于C反應蛋白水平的28個(gè)關(guān)節疾病活動(dòng)度指數）評分平均降低2.06；400 mg組的DAS28-CRP評分降低 2.12。
AnaptysBio預計將在2025年第二季度報告該試驗完整的28周數據和額外的轉化數據，以及在2025年第四季度報告rosnilimab用于潰瘍性結腸炎的II期試驗12周頂線(xiàn)數據。
AnaptysBio同時(shí)指出，rosnilimab可能成為10年來(lái)治療RA的首 款新機制藥物。RENOIR研究的積極數據，驗證了通過(guò)靶向T細胞表面的PD-1蛋白治療RA的研發(fā)策略，包括潰瘍性結腸炎在內的多種其它自身免疫和炎癥疾病也可能從這一創(chuàng )新策略中獲益。這一方向為PD-1賽道帶來(lái)了新的想象空間。
免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑在自免領(lǐng)域的成敗故事
免疫檢查點(diǎn)抑制劑的問(wèn)世，使腫瘤治療進(jìn)入到免疫治療新時(shí)代。而腫瘤與自身免疫之間的界限，并不是完全隔絕的。所謂自身免疫疾病，是指類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、銀屑病、系統性紅斑狼瘡等疾病。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這類(lèi)疾病是因為自身的免疫系統過(guò)于強大，在殺傷外來(lái)病原體的同時(shí)也會(huì )殺傷自身組織。
而像PD-1等免疫檢查點(diǎn)則會(huì )抑制T細胞的功能和增殖，防止免疫系統作用過(guò)于強大殺傷人體。開(kāi)發(fā)免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑，可通過(guò)使免疫系統恢復到平衡穩態(tài)，來(lái)抑制自免疾病的發(fā)生。
全球第一款靶向CTLA-4靶點(diǎn)的融合蛋白Abatacept，于2005年獲批上市，適應癥即為身免疫性疾病（成人中重度活動(dòng)性RA）。
而PD-1在自免領(lǐng)域的探索，不如CTLA-4順利。禮來(lái)曾和AnaptysBio幾乎在同一時(shí)期開(kāi)展PD-1激動(dòng)劑研究，但是卻以失敗告終。禮來(lái)的Peresolimab是一種人源化IgG1單克隆抗體，可結合并激活PD-1。2023年5月，禮來(lái)宣布Peresolimab治療RA臨床IIa期試驗達到了主要終點(diǎn)和部分次要終點(diǎn)，成為了PD-1激動(dòng)劑能夠有效治療自免疾病的首個(gè)臨床證據。
但其他次要終點(diǎn)，ACR50和ACR70響應方面并無(wú)顯著(zhù)優(yōu)勢，安全性方面也沒(méi)有明顯的優(yōu)勢，副作用發(fā)生率與安慰劑組相當。
最終，禮來(lái)在2024年Q3的財報中刪除了Peresolimab。但是，禮來(lái)的退出，并沒(méi)有影響藥企對PD-1激動(dòng)劑的熱情。
默沙東通過(guò)收購Pandion Therapeutics，獲得了IL-2融合蛋白PT101和PD-1激動(dòng)劑PT001，來(lái)補強自身的免疫疾病產(chǎn)品管線(xiàn)。PT101是一款選擇性IL-2激動(dòng)劑，它能夠選擇性與Tregs表面包含IL-2Ra亞基的IL-2受體三聚體結合，而不是與常規T細胞和自然殺傷細胞上的IL-2受體二聚體結合，從而特異性激活和擴增Tregs。該產(chǎn)品此前已經(jīng)完成了一項Ia期臨床試驗，表現出良好的安全性和耐受性，并且得到作用機制的概念驗證。PT001是一款局部PD-1激動(dòng)劑，能夠實(shí)現局部給藥。
國內方面，金賽藥業(yè)研發(fā)的人源化抗PD-1單抗GenSci120，通過(guò)和PD-1結合并激活PD-1抑制性信號通路以及ADCC效應，從而抑制或殺傷致病性T細胞，發(fā)揮相對特異的靶向免疫抑制作用。目前GenSci120已獲批開(kāi)展成人系統性紅斑狼瘡（SLE），類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，炎癥性腸病（IBD），原發(fā)性干燥綜合征治療相關(guān)的臨床試驗。
GenSci120的臨床前試驗表明，其能發(fā)揮相對特異的靶向免疫抑制作用，展現出潛在治療自身免疫病的成藥性。
PD-1就像一把雙刃劍，一面是抑制PD-1帶來(lái)免疫增強，可以治療癌癥；另一面是激活PD-1帶來(lái)免疫抑制，可以應用于自身免疫性疾病。兩條研發(fā)方向，為深陷“紅海”困境的企業(yè)指明了一條潛在突圍路徑。目前布局PD-1激動(dòng)劑的藥企仍然較少，主要因為其研發(fā)難度和風(fēng)險較高，尚沒(méi)有太多成功經(jīng)驗可以借鑒。PD-1在自身免疫疾病治療中的潛力還遠遠未被發(fā)掘，值得PD-1藥企全力探索。
主要參考資料：
1.https://ir.anaptysbio.com/news-releases/news-release-details/anaptys-announces-rosnilimab-achieved-positive-results-ra-phase.
2.Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, et al. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis[J]. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941.
3.https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-pandion-therapeutics/.
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