一、黎明前的退場

　　2月5日，Turnstone Biologics宣布終止最后一款臨床階段候選管線TIDAL-01研發(fā)，并進行大裁員，僅保留對支持價值實現(xiàn)具有重要工作的員工。

　　這家曾以溶瘤病毒技術(shù)聞名的biotech，在轉(zhuǎn)型TIL賽道三年后，因現(xiàn)金流見底，而倒在了TIL療法爆發(fā)的前夜。

　　Turnstone的發(fā)展歷程充滿戲劇性。

　　公司成立于2015年，最初以溶瘤病毒療法為核心，與艾伯維、武田達(dá)成超10億美元合作。然而，隨著這幾年溶瘤病毒的進展不順，艾伯維、武田先后終止合作，這也使得Turnstone將重心轉(zhuǎn)移至另一個風(fēng)口上。

　　2021年，其斥資收購Myst Therapeutics，轉(zhuǎn)向TIL療法，后者的核心技術(shù)Selected TIL旨在通過識別、選擇和擴增最有效的TIL亞組，來提高和擴展TIL的臨床效果。

　　彼時，TIL因療效持久、副作用低被視為下一個CAR-T，吸引多家藥企布局。數(shù)據(jù)顯示，自2020年以來，TIL療法在腫瘤治療領(lǐng)域的臨床試驗數(shù)量激增，僅兩年時間，從寥寥數(shù)項到2022年已占據(jù)實體瘤細(xì)胞免疫治療臨床試驗的近17.1%。

　　Turnstone也憑借TIL成功融到8000萬美元的資金，并于2023年完成IPO，再次融資8000萬美元。當(dāng)時，其認(rèn)為資金足以支撐公司運營到2025年第三季度。

　　但事實上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

　　去年三季報顯示，公司賬上總現(xiàn)金僅4528萬美元，2023年同期這一數(shù)字為1.09億美元。也就是說，剩下的錢不足以支撐公司一年的運營。并且，核心管線TIDAL-01尚處于I期臨床，若繼續(xù)推進至后期，無疑需要更多的資金。

　　而8月，TIDAL-01治療結(jié)直腸癌的I期數(shù)據(jù)公布：4例可評估患者中，總緩解率（ORR）為25%，疾病控制率（DCR）為50%，其中一位患者表現(xiàn)出持久的完全緩解（CR）。50%的患者表現(xiàn)出持續(xù)的臨床獲益，CR患者的無進展生存期超過一年。

　　這種情況下，Turnstone決定再賭一次。10月11日，其宣布裁員60%、砍掉所有早期管線，集中力量推進TIDAL-01，通過戰(zhàn)略重組使資金跑道延長至2026年三季度。

　　然而，Turnstone的算盤再次落空。

　　盡管TIDAL-01展現(xiàn)出積極的初步數(shù)據(jù)，但Turnstone最終還是決定停止TIDAL-01的臨床研究。這背后，是TIL高昂的制造成本與資本市場興趣乏乏、Turnstone資金捉襟見肘間，無法跨越的坎兒。

　　Turnstone首席執(zhí)行官Sammy Farah表示：Selected TIL的生產(chǎn)需要對工藝改進進行持續(xù)投資。由于這些資本密集型需求，在仔細(xì)審查了未來的資金需求和當(dāng)前的金融市場后，公司決定停止TIDAL-01的開發(fā)，并結(jié)束所有評估實體腫瘤項目的臨床研究。

　　諷刺的是，一年前，F(xiàn)DA剛剛批準(zhǔn)全球首 款TIL療法Lifileucel上市，細(xì)胞療法正式邁入實體瘤時代，行業(yè)正值曙光初現(xiàn)。

　　二、不夠友好的環(huán)境

　　Turnstone的潰敗，再次為CGT行業(yè)增添了一股寒意，更暴露了CGT創(chuàng)業(yè)的殘酷邏輯：即便跟風(fēng)熱門賽道，若資金管理失衡，無法持續(xù)融到資金，仍可能被時代拋棄。

　　畢竟，CGT是一個極度燒錢的領(lǐng)域。

　　TIL與CAR-T療法一樣，也是一個高度個性化的生產(chǎn)過程，需要針對每個不同的患者細(xì)胞進行擴增。這也導(dǎo)致，TIL療法的產(chǎn)業(yè)化周期較長。正常情況下，需要6-8周時間。領(lǐng)頭羊Iovance對產(chǎn)業(yè)化流程進行了改進，但仍需要22天左右。

　　如果從2015年算起，Iovance已經(jīng)燒掉了接近17億美元的研發(fā)費用，加上市場、管理等費用，截至去年三季度的累計虧損額，超過22億美元。

　　而按照傳奇生物的說法，把一個CAR-T搞到一線臨床成功的研發(fā)管理費用以及以及產(chǎn)能建設(shè)，需要高達(dá)近30億美元的投入。這是一個極高的資金門檻，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是一家小企業(yè)所能承受的。

　　這意味著，一家CGT賽道的biotech，更多是要寄希望于跑出早期數(shù)據(jù)后，授權(quán)給大藥企，否則很難熬到臨床成功的那天。然而，在經(jīng)歷CAR-T軍備競賽后，大藥企對于CGT也愈發(fā)謹(jǐn)慎。

　　畢竟，2017年進入商業(yè)化的CAR-T行業(yè)，至今起碼投入了幾百億美元的資金，但仍未有真正開始盈利的產(chǎn)品。在可見的幾年內(nèi)，能夠盈利的大概率只有CARVYKTI和吉利的的快速放量，傳奇生物正在接近盈虧平衡點。

　　從經(jīng)營角度來說，當(dāng)下的資本環(huán)境，對于剛剛迎來曙光的TIL療法玩家，的確不夠友好，甚至過于苛刻。

　　高開低走的iPSC領(lǐng)域，如超級明星公司FATE的墜落，資金斷裂只是困境的表象，更深層次的原因還在于技術(shù)本身未被證明；而藍(lán)鳥的低價賣身，既有安全性又有天價的問題。

　　相比之下，TIL療法已經(jīng)迎來歷史突破，技術(shù)得到了證明，同時，價格也沒有貴到那么離譜。

　　TIL療法與CAR-T療法一樣，也是一個高度個性化的生產(chǎn)過程，需要針對每個患者細(xì)胞進行擴增。這注定了成本不會太低，定價也較高。Lifileucel的定價為51.5萬美元，加上治療中所需的IL-2費用，大約是52萬美元。

　　這基本與CAR-T療法的定價（不包括住院及治療副作用的費用）相當(dāng)，如CARVYKTI定價54.97萬美元、Aucatzyl定價52.5萬美元、Tecartus定價46萬美元。

　　也正因此，lifileucel剛剛獲批的時候，Iovance股價飆升，2024年2月份漲幅達(dá)106%。

　　從過去一年商業(yè)化來看，截至2024年三季度末，已有146名患者接受了lifileucel治療。Iovance預(yù)計，2024財年總收入將達(dá)1.6億至1.65億美元，同時預(yù)計2025財年總收入將進一步增長至4.5億至4.75億美元。

　　成功突破實體瘤，且按照Iovance說法，產(chǎn)品需求“巨大”，然而，資本依舊興趣乏乏。Iovance的股價，相比去年2月份高點，已經(jīng)跌去了70%。

　　面對盈利仍遙遙無期的現(xiàn)實，資本市場的信心與耐心正在耗竭。

　　三、大浪淘沙時刻

　　TIL賽道的出清可能剛剛開始，爆發(fā)更早的CAR-T療法已經(jīng)經(jīng)歷了這樣的起伏。

　　2017年，CAR-T療法進入商業(yè)化元年，全球范圍內(nèi)，大批初創(chuàng)公司帶著夢想與資金入局。遺憾的是，產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化以及技術(shù)瓶頸的存在，讓很多企業(yè)滿懷信心而來卻帶著遺憾離開。如Turnstone般陷入資金困境的不在少數(shù)，甚至還有很多破產(chǎn)清算的biotech。

　　這也凸顯了投資人態(tài)度的變化，隨著經(jīng)濟的持續(xù)萎靡，投資者變得越來越務(wù)實，更關(guān)注真正創(chuàng)造價值的東西，而不僅僅是看起來創(chuàng)新的東西。

　　任何時候投資者的態(tài)度都不是一成不變的，而是受到宏觀環(huán)境的影響，但對于極度依賴資金發(fā)展的biotech，卻沒有那么多調(diào)整的機會。

　　這也意味著，這場變局，誰都無法置身事外。

　　事實上，過去幾年，CGT賽道一直都在上演冰與火之歌。少數(shù)公司商業(yè)化高歌猛進，絕大多數(shù)公司卻在經(jīng)歷最糟糕的時刻。

　　2025年的CGT賽道，壞消息更是遠(yuǎn)多于捷報。

　　2月21日，資不抵債的基因療法先驅(qū)藍(lán)鳥決定低價賣身；同一天，輝瑞也決定“退出”，停止B型血友病基因療法Beqvez的研發(fā)和商業(yè)化。當(dāng)初看好CGT在治療罕見病領(lǐng)域的潛力，輝瑞經(jīng)過10年投入，終于將Beqvez推上市。

　　然而，輝瑞也遭遇了藍(lán)鳥一樣的商業(yè)化困境，350萬美元的天價療法根本無人問津。在此之前，輝瑞已經(jīng)將其臨床前基因療法項目及相關(guān)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給Alexion，并放棄了杜氏肌營養(yǎng)不良癥基因療法、血友病A基因療法，基本清空了基因療法管線。

　　下游企業(yè)商業(yè)化面臨巨大挑戰(zhàn)，自然也波及到上游。

　　今年以來，多家CXO企業(yè)宣布了CGT相關(guān)的精簡措施。比如Charles River對其美國田納西州的CGT基地進行裁員，該基地兩年前剛剛進行擴建；賽默飛也宣布對其位于美國馬薩諸塞州的兩家病毒載體制造工廠進行調(diào)整，裁掉300名員工。

　　無論是市值一度千億的藍(lán)鳥CGT先驅(qū)，還是營收超千億的MNC、CXO，都扛不住現(xiàn)實的暴擊。

　　當(dāng)然，行業(yè)并非沒有光明。

　　小核酸玩家Sarepta在成立44年后，首度扭虧為盈，2024年三季度財報顯示，凈利潤7619萬美元。下一個上岸的或許是傳奇生物，隨著Carvykti快速放量，其已經(jīng)逐漸接近盈虧平衡點，而關(guān)于Carvykti的銷售峰值，強生已經(jīng)看到了50億美元。

　　無論TIL療法還是首 款TCR-T細(xì)胞療法，在實體瘤賽道的商業(yè)化表現(xiàn)也超出市場預(yù)期。

　　還有很多國內(nèi)外CGT玩家，正在努力，想要靠技術(shù)創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)破局博一個未來。隨著對CGT研究的持續(xù)深入，痛點會被不斷攻克，市場的情緒也會被繼續(xù)點燃。當(dāng)然，其間難度不可同往日而語。

　　所有人既要為技術(shù)信仰充值，又要足夠前瞻，均衡創(chuàng)新和創(chuàng)造價值，在這一充滿挑戰(zhàn)的時代走得更遠(yuǎn)。

　　總結(jié)

　　CGT的故事從未如此分裂：一邊是技術(shù)狂飆的黃金時代，一邊是企業(yè)搖擺的至暗時刻。當(dāng)泡沫散去，行業(yè)終將回歸本質(zhì)，真正的贏家將是那些把創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為臨床價值的企業(yè)，而非盲目追逐熱點的跟風(fēng)者。

　　淘汰與崛起并存，價值與泡沫分野。大浪淘沙，方見真金。