在過(guò)去的一周，CDE官網(wǎng)顯示，諾華的瑞米布替尼片（remibrutinib）率先在華申報上市。根據臨床試驗進(jìn)展以及財報信息，推測此次申報的適應癥為慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）。
巧合的是，3月3日，諾華再次加碼CSU賽道。據日本生物技術(shù)公司Kyorin Pharmaceutical（后稱(chēng)Kyorin）宣布，其與諾華簽訂了一項價(jià)值8.3億美元的許可協(xié)議，獎授予諾華公司開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化KRP-M223的全球獨家許可，該協(xié)議預付款高達5500萬(wàn)美元。KRP-M223是一種MRGPRX2拮抗劑，用于治療涉及肥大細胞的過(guò)敏和炎癥性疾病，如CSU，目前處于臨床前階段。
連續兩個(gè)大動(dòng)作，彰顯諾華對CSU賽道的野心。那么，諾華為何深?lèi)?ài)這一賽道?
CSU病理機制
CSU是一種常見(jiàn)皮膚病，也是一種自身免疫性疾病。其臨床表現主要為自發(fā)性風(fēng)團和血管性水腫，持續時(shí)長(cháng)超過(guò)6周，風(fēng)團每天發(fā)作或間隙發(fā)作。這些癥狀的出現與一種叫作組胺的因子有關(guān)。組胺是組氨酸的一種代謝物，由活化的肥大細胞釋放。目前已知主要有2種自身免疫反應參與CSU患者肥大細胞活化：I型自身免疫反應，由自身抗原特異性免疫球蛋白IgE引起；IIb型自身免疫反應，由IgG自身抗體引起。普遍認為IIb型比I型可引起更高的疾病活動(dòng)度，但只有不到10%?的CSU患者患有IIb型。
目前，針對CSU的治療主要有H1型抗組胺藥（gAH）和生物制劑，但尚未有針對CSU的治愈性療法。第一代H1型抗組胺藥（1gAH）主要包括苯海拉明和羥嗪等，這類(lèi)藥物會(huì )引起嗜睡和多種藥物相互作用。第二代H1型抗組胺藥（2gAH）主要包括比拉斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定等，是首選一線(xiàn)治療藥物，
這些藥物的給藥劑量最高可達標準劑量的4倍，但應注意的是，超標準劑量用法是一種超說(shuō)明書(shū)用法。由于缺乏正面的有力試驗，無(wú)法比較這些藥物在CSU中的相對療效，因此目前還不能對各類(lèi)藥物的優(yōu)先使用提出具體建議。目前是首選的一線(xiàn)治療藥物。但約60%的患者在接受抗組胺藥一線(xiàn)治療后病情仍無(wú)法完全得到控制。生物制劑的出現，一度改寫(xiě)了CSU的格局。
奧馬珠單抗一枝獨秀，諾華撈金多年
奧馬珠單抗（Xolair）是目前唯一獲批用于CSU治療的生物制劑，原研企業(yè)為諾華，于2003年獲FDA批準，用于H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人和青少年（12歲及以上）慢性自發(fā)性蕁麻疹患者。
奧馬珠單抗通過(guò)與游離的IgE（人 免疫球蛋白E）結合，直接抑制IgE與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的FcεRI受體結合，從而預防過(guò)敏反應的發(fā)生。
在療效方面，多個(gè)III期隨機對照試驗表明，對比安慰劑，CSU患者經(jīng)奧馬珠單抗治療后，其每周評估的瘙癢嚴重程度評分、皮膚病生活質(zhì)量指數和7日蕁麻疹活動(dòng)度評分（UAS-7）均有顯著(zhù)改善。并且，這些研究還發(fā)現了奧馬珠單抗的劑量-效應關(guān)系，即每4周注射300mg以上劑量，患者的癥狀改善程度更大。并且?jiàn)W馬珠單抗安全性良好。
20多年來(lái)，奧馬珠單抗一直獨占CSU生物制劑賽道，諾華因此收獲巨額利潤。2024年，奧馬珠單抗全球銷(xiāo)售額高達43.43億美元，成功沖進(jìn)2024年全球自免藥物銷(xiāo)售額TOP 10榜單。
但其也存在一定的局限，最重要的一點(diǎn)就是劑量要求高：在患者體重和游離的IgE濃度超出一定范圍后，其給藥濃度和頻率都要有所增加，為患者的病情控制增加了不便，而且仍有近一半的患者療效較差或無(wú)效。因此，需要進(jìn)一步研究新型CSU治療藥物。
但這一過(guò)程并不順利，此前多款藥物在CSU適應癥上的臨床試驗遭遇滑鐵盧。強如Dupixent在治療奧馬珠單抗難治性CSU患者III期研究中未達到主要終點(diǎn)，諾華IgE單抗ligelizumab治療CSU的兩項III期PEARL 1和PEARL 2研究也未能達到主要終點(diǎn)。
治療CSU，諾華一直在迭代
嘗到奧馬珠單抗的甜頭后，雖然后面新藥研發(fā)頗為不順，但諾華一直在該領(lǐng)域堅持新藥迭代。本次被CDE擬納入優(yōu)先審評的瑞米布替尼，是一款口服高選擇性BTK抑制劑，可阻斷BTK級聯(lián)反應并抑制組胺釋放。
在關(guān)鍵臨床III期試驗REMIX-1和REMIX-2中，對于使用2gAH后仍有癥狀的CSU患者，remibrutinib可在治療早期顯著(zhù)改善癥狀，并持續至第52周。與安慰劑相比，remibrutinib在第12周所展現的顯著(zhù)的癥狀改善持續至第24周，具體體現在每周蕁麻疹活動(dòng)度評分（UAS7）、每周瘙癢嚴重程度評分（ISS7）和每周風(fēng)團數量評分（HSS7）等指標的顯著(zhù)改善。接受安慰劑治療的患者在第24周轉為接受remibrutinib治療；在換藥后的第一周就可觀(guān)察到對remibrutinib的治療應答，且作用持續至研究結束（28周的治療）。 按照第52周的評估結果，近半數患者完全沒(méi)有瘙癢和蕁麻疹癥狀（UAS7=0）。
Remibrutinib是全球范圍內首次針對CSU的BTK抑制劑上市申請，擬定適應癥為H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人CSU患者。Remibrutinib有望成為十年來(lái)首個(gè)治療CSU的新型藥物并成為諾華奧馬珠單抗的有力補充。值得一提的是，此次是Remibrutinib在全球范圍內首次申報上市。
Remibrutinib剛剛取得好消息后，諾華緊接著(zhù)開(kāi)啟與日本生物技術(shù)公司Kyorin的合作。KRP-M223是Kyorin開(kāi)發(fā)的一種MRGPRX2拮抗劑。MRGPRX2是一種在屏障組織（例如皮膚，氣道，胃腸道）中發(fā)現的肥大細胞上表達的G蛋白偶聯(lián)受體，可被許多配體激活，MRGPRX2被激活后，肥大細胞脫顆粒并釋放組胺，進(jìn)而引發(fā)蕁麻疹發(fā)癢，血管性水腫。
KRP-M223通過(guò)阻斷MRGPRX2的活化和肥大細胞的脫顆粒，有潛力廣泛治療由肥大細胞介導的疾病，如CSU等。值得關(guān)注的是，全球范圍內僅有2款MRGPRX2拮抗劑進(jìn)入臨床，分別為EVO756（Evommune）和 INCB000262（Incyte Corporation）。
小而美賽道，國內藥企有望分一杯羹
從市場(chǎng)規模來(lái)看，2024年全球慢性自發(fā)性蕁麻疹市場(chǎng)規模達到7.7928億美元，預計到2032年將達到15.4141億美元，2025年至2032年的復合年增長(cháng)率為8.90%。隨著(zhù)對CSU認識的加深和治療需求的增加，這一市場(chǎng)有望在未來(lái)幾年繼續保持增長(cháng)態(tài)勢。在這個(gè)小而美賽道上，國內資產(chǎn)逐漸開(kāi)始成為市場(chǎng)焦點(diǎn)。
天辰生物的新一代抗IgE抗體LP-003，剛剛在美國過(guò)敏、哮喘與免疫學(xué)會(huì )年會(huì )（AAAAI 2025）上，披露了治療CSU的II期臨床中期數據，結果顯示，其關(guān)鍵療效指標優(yōu)于奧馬珠單抗，且展現出長(cháng)效優(yōu)勢。
另外還有翰森制藥從麓鵬制藥引入的小分子BTK抑制劑HS-10561膠囊，也擬用于開(kāi)發(fā)治療CSU。
CSU這個(gè)影響全球約4000萬(wàn)人次的常見(jiàn)皮膚病，即將迎來(lái)革命性藥物收獲期。
參考資料：
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c.
2.中華醫學(xué)會(huì )皮膚性病學(xué)分會(huì )蕁麻疹研究中心. 中國蕁麻疹診療指南(2018版)[J]. 中華皮膚科雜志, 2019, 52(01):1-5.
3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-inks-preclinical-hives-pact-kyorin-potentially-worth-more-780m.
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