2025年3月18日，Sarepta Therapeutics發(fā)布關(guān)于杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法ELEVIDYS的安全性更新，首次披露一名年輕男性患者在治療后因急性肝衰竭（ALF）死亡。這一事件不僅引發(fā)對ELEVIDYS安全性的重新審視，也為基因治療領(lǐng)域敲響了風(fēng)險管理的警鐘。
事件核心：已知風(fēng)險的“升級版”
ELEVIDYS作為全球首個獲批的DMD基因療法，其標(biāo)簽中明確標(biāo)注了“急性肝損傷”風(fēng)險，但此次事件首次將這一風(fēng)險推向了致命級別?；颊吆喜⒌木藜?xì)胞病毒（CMV）感染被臨床醫(yī)生列為潛在誘因，而CMV本身即可引發(fā)肝炎，提示多因素疊加可能放大基因療法的潛在毒性。
值得注意的是，ELEVIDYS自上市以來已在超過800名患者中應(yīng)用，此前并未報告致死性肝損傷案例。此次事件凸顯了基因療法在真實世界中的復(fù)雜風(fēng)險分層需求——患者基線狀態(tài)（如感染、肝?。┛赡茱@著影響治療結(jié)局。
基因療法的“加速審批”困境
ELEVIDYS的非臥床患者適應(yīng)癥基于“微抗肌萎縮蛋白表達(dá)”這一替代終點獲批（加速審批路徑），其長期臨床獲益仍需驗證。此次事件暴露了加速審批模式下安全性數(shù)據(jù)的局限性：盡管臨床試驗中未觀察到致死性肝衰竭，但大規(guī)模應(yīng)用后可能暴露罕見或特殊人群的風(fēng)險。
此外，ELEVIDYS的禁忌癥（外顯子8/9缺失）和免疫介導(dǎo)肌炎警告（外顯子1-17、59-71缺失高風(fēng)險人群），進(jìn)一步提示精準(zhǔn)患者篩選對基因療法的必要性。若適應(yīng)證擴展與風(fēng)險分層未能同步，可能加劇治療風(fēng)險。
行業(yè)影響：從“狂熱”到“審慎”的轉(zhuǎn)折點？
● 安全性監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)升級
此次事件可能推動監(jiān)管機構(gòu)要求更嚴(yán)格的肝損傷監(jiān)測方案。例如，將CMV等病毒感染篩查納入治療前評估，延長肝功能追蹤周期（目前為3個月），并對合并肝病或感染患者制定延遲治療標(biāo)準(zhǔn)。
● AAV載體技術(shù)的安全性再評估
ELEVIDYS采用腺相關(guān)病毒（AAV）作為載體，而AAV介導(dǎo)的肝毒性是基因治療領(lǐng)域的共性挑戰(zhàn)。此事件可能促使行業(yè)探索降低載體免疫原性、優(yōu)化給藥劑量或開發(fā)肝保護(hù)策略（如靶向性載體）。
● 真實世界證據(jù)（RWE）的價值凸顯
基因療法的長期安全性數(shù)據(jù)高度依賴上市后監(jiān)測。此次事件將加速藥企與監(jiān)管機構(gòu)合作建立全球性風(fēng)險登記系統(tǒng)，以快速識別罕見不良反應(yīng)并更新風(fēng)險管控措施。
企業(yè)的責(zé)任與應(yīng)對
Sarepta在此次事件中的響應(yīng)值得關(guān)注：
● 及時向監(jiān)管機構(gòu)、臨床醫(yī)生和研究者通報事件；
● 計劃更新藥品說明書，明確致死性肝衰竭風(fēng)險；
● 強調(diào)患者基線評估（如感染篩查）和個體化風(fēng)險收益權(quán)衡。
這些舉措符合FDA“風(fēng)險評估與減輕策略（REMS）”的框架，但未來需進(jìn)一步公開事件調(diào)查細(xì)節(jié)（如CMV感染與肝衰竭的因果關(guān)系），以增強透明度。
結(jié)語：療效與安全的永恒博弈
基因療法被譽為“一次性治愈”的希望，但ELEVIDYS事件再次警示：技術(shù)突破需以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娘L(fēng)險管理為基石。對于依賴加速審批的罕見病療法，如何在早期證據(jù)與真實世界安全性之間取得平衡，將是行業(yè)未來十年的核心命題。
對患者而言，這一事件并非否定基因療法的價值，而是強調(diào)知情選擇的重要性——在擁抱創(chuàng)新治療的同時，需充分理解潛在風(fēng)險，并在專業(yè)醫(yī)療團(tuán)隊的監(jiān)測下推進(jìn)治療進(jìn)程。
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