單載荷ADC的局限
雙載荷ADC 的興起，還要從傳統單載荷ADC的不足說起。
ADC有著“魔法子彈”之稱，是因為其由抗體+細胞毒素載荷+連接子三部分構成，其利用抗體將小分子毒素遞送??標腫瘤細胞內，兼具傳統化療的強?殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。
當然，隨著臨床應用的展開，ADC在腫瘤治療中仍面臨耐藥性、毒性和療效不足三大挑戰(zhàn)。這背后的成因復雜，涉及藥物設計、靶點特性及腫瘤微環(huán)境等多方面因素。
而對于載荷本身，主要涉及耐藥性和療效不足兩個方面。
耐藥性方面，與載荷因素相關的因素主要是載荷靶標突變及外排泵上調。
當腫瘤細胞通過靶標基因突變或表達水平變化，會降低有效載荷的殺傷效果。比如，拓撲異構酶 I（TOP1）突變可導致對TOP1抑制劑類載荷（如 SN-38、DXd）耐藥；微管蛋白亞型改變則影響微管抑制劑（如 DM1）的結合。
吉利德的Trop-2 ADC 戈沙妥珠單抗，載荷為TOP1抑制劑SN-38，臨床中發(fā)現，耐藥患者的腫瘤細胞出現TOP1突變或表達下調，導致藥物失效；第一三共的DS-8201，載荷為TOP1抑制劑DXd，盡管其通過可裂解連接子設計增強旁觀者效應，但仍有研究顯示， SLX4基因突變（與DNA 修復相關）可能導致對 DXd的耐藥。
而載荷外排泵上調則是指，ATP結合盒（ABC）轉運蛋白（如 MDR1、BCRP、MRP1等）的過度表達，會主動將細胞內的有效載荷排出，降低胞內載荷藥物濃度，從而引發(fā)耐藥。這種機制常見于使用微管抑制劑（如 DM1 、MMAE）或蒽環(huán)類藥物的ADC中。
比如羅氏的T-DM1載荷為微管抑制劑DM1。有研究發(fā)現，耐藥細胞系中MDR1和MRP1的表達顯著上調，導致 DM1外排增加，而聯用轉運蛋白抑制劑可恢復敏感性。
耐藥性之外，與傳統單載荷ADC療效不足有關的載荷因素，主要涉及載荷類型及毒性限制劑量提升。
雖然ADC有效載荷經歷了數次迭代升級，但主流微管抑制劑、DNA損傷劑等細胞毒性藥物，其作用機制相對單一，依賴細胞分裂或DNA復制，對靜息期腫瘤細胞或耐藥機制活躍的腫瘤療效有限。比如慢性髓系白血病中的靜止期白血病干細胞，就能夠逃逸ADC治療。
而毒性限制劑量提升則是指，傳統ADC的毒性（如骨髓抑制、神經毒性）經常會迫使臨床減少劑量或中斷治療，使得載荷無法達到有效抗腫瘤濃度。比如ImmunoGen的FRα ADC索米妥昔單抗，由于因血小板減少和中性粒細胞減少等骨髓毒性，需要分次給藥以降低峰值濃度，但可能影響療效。
事實上，由于清晰且現實的臨床需求，目前ADC領域的創(chuàng)新研究，大多是圍繞克服腫瘤異質性與耐藥性展開，而雙載荷ADC或將成為潛在的解決方案。
雙載荷ADC的“破局三式”
所謂雙載荷ADC，顧名思義，就是在同一抗體上偶聯兩種相同或不同機制的有效載荷，也有技術難度更高的雙抗-雙載荷ADC），形成多維度、協同化的腫瘤殺傷策略。進而克服傳統ADC依賴單一載荷的局限性，延緩甚至抑制腫瘤異質性與耐藥問題。
盡管這一新技術概念的誕生時間尚短，2017年evengood等人披露了首個雙載荷ADC，其在在含有正交保護的半胱氨酸殘基的短肽連接體上偶聯MMAE和MMAF，這讓市場第一次對于雙載荷ADC有了基本概念。
然而，近些年來在研究者的不斷努力下，雙載荷ADC取得了不少進展，疊加整個ADC爆發(fā)與內卷的浪潮，雙載荷ADC加速走向前臺。
理論上，針對前述痛點，雙載荷ADC有以下三個核心優(yōu)勢。
其一是通過機制互補和克服異質性可克服腫瘤耐藥性。
雙載荷ADC通過同時攜帶兩種不同作用機制的細胞毒性載荷（如DNA損傷劑和微管蛋白抑制劑）， 同時靶向多個腫瘤關鍵通路。即使腫瘤對一種有效載荷產生耐藥性（如通過藥物外排泵或靶點突變），另一種載荷仍能發(fā)揮殺傷作用，從而降低耐藥發(fā)生率。
同時，雙載荷ADC可通過多靶點以覆蓋不同亞型的腫瘤細胞，減少因單一靶點缺失或突變導致的耐藥性。
比如啟德醫(yī)藥研發(fā)的HER3 雙載荷ADC，就有望克服EGFR TKI耐藥問題。其在同一HER3抗體上偶聯兩種不同作用機制的載荷EGFR酪氨酸激酶抑制劑TKI和新型拓撲異構酶I抑制劑Topolx ，這使得能夠在不同層面抑制腫瘤細胞的生長，并通過同時靶向HER3和 EGFR，可以覆蓋不同亞型的腫瘤細胞，減少因單一靶點缺失或突變導致的耐藥性。
其二是通過精準遞送與劑量優(yōu)化、減少非靶向毒性來降低毒性。
雙載荷ADC通過抗體靶向遞送，減少全身暴露；同時，兩種載荷的協同作用允許使用更低劑量的單一藥物，從而降低毒性。
另外，雙載荷ADC兩種不同載荷的藥物抗體比（DAR）（如 2+2 或 4+2 組合），提高藥物活性，平衡毒性與療效；通過連接子穩(wěn)定性優(yōu)化，或采用定點偶聯技術可以提高載荷的均一性和穩(wěn)定性，減少對正常組織的損傷。
比如CrossBridge Bio研發(fā)的靶向HER2的雙載荷ADC，其可通過以下方式降低毒性，采用基于微生物谷氨酰胺轉氨酶介導的雙功能支鏈連接子雙偶聯技術， 利用 Q295 位點將帶有正交點擊化學官能團的支鏈連接子固定在 N297A 抗HER2抗體上，從而形成高度均一的抗體-連接子復合物。這種高度均一的結構有助于減少ADC的異質性，從而降低非靶向細胞毒性。
其三則是通過機制互補與協同、克服腫瘤異質性、優(yōu)化DAR與穩(wěn)定性來發(fā)揮協同增效作用。
針對不同生物學通路（如微管破壞+DNA損傷）或同一通路的不同節(jié)點（如EGFR抑制+HER3阻斷）進行聯合打擊，顯著提升殺傷效率。
比如宜聯生物的雙載荷ADC，載荷為拓撲異構酶抑制劑（YL0014/C24）、微管抑制劑（如艾日布林類或 VC-MMAE/MMAF）。前者通過抑制DNA復制導致細胞凋亡， 后者通過破壞微管結構干擾細胞分裂， 兩者的協同作用可覆蓋不同細胞周期階段的腫瘤細胞，減少耐藥性。
另外，拓撲異構酶抑制劑YL0014（C24）的DAR值為 8，而微管抑制劑的DAR值則在1-3之間，通過調節(jié)載荷比例可以平衡效力和毒性。
鑒于雙載荷ADC的多種優(yōu)勢，盡管目前尚無任何一款新藥進入臨床，但該賽道如今卻擁有前所未有的研發(fā)熱度，以至于全球藥企短時間內就掀起了一場“搶位賽”。
據統計，Adcoris、BioRay、GeneQuantum、Alphamab、Hummingbird、Sutro、BrickBio已經披露了相關管線布局。
在國內，布局雙載荷ADC的玩家也在日益增多。
包括成都康弘、啟德醫(yī)藥、宜聯生物、多禧生物、康寧杰瑞、信達生物等在內的藥企，紛紛進行了相關布局。
雙載荷ADC賽道，肉眼可見的熱鬧了起來。
期待破局者出現
當然，熱鬧背后，雙載荷ADC也存在著無法掩飾的隱憂。
創(chuàng)新藥研發(fā)不是簡單的算術題，背后涉及到復雜而精巧的作用機制，大力出奇跡的戲碼在創(chuàng)新藥研發(fā)賽道并不總是成立。
尤其是在ADC領域，載荷的創(chuàng)新本就是一件研發(fā)風險極高的事。這也是為什么，過去抗體與連接子研發(fā)相對積極，但載荷的研發(fā)卻趨于保守，大多數選擇的是機制已經較為成熟的微管抑制劑和DNA抑制劑。
而雙載荷ADC的概念問世，更像是一種折中選擇，既避開了創(chuàng)新分子的成藥性驗證困難，可以在已驗證毒性分子與免疫分子間做事，也能有效滿足現階段臨床迫切的需求。
不過，盡管方向是明確的，雙載荷ADC的研發(fā)仍有著許多阻礙。
首當其沖的就是療效與安全的平衡問題。目前的體內生物學數據仍然很缺少，雙載荷ADC需要同時攜帶兩種不同機制的細胞毒性藥物，導致體內代謝路徑復雜化，兩種載荷的釋放動力學、協同效應及毒性疊加風險難以預測。
這種復雜的藥理作用及較高的DAR可能導致不良反應和協同毒性風險。
同時雙載荷ADC對抗體進行的復雜修飾存在改變抗體特性的風險，可能影響其穩(wěn)定性、免疫原性、脫靶效應等潛在問題。因此，需要對抗體、連接子及有效載荷進行協同優(yōu)化，以實現療效與安全性的動態(tài)平衡。
再比如生產工藝的復雜性。同一抗體上偶聯兩種不同載荷，這對于偶聯位點、比例控制及產物均一性要求極高。還有技術兼容性，部分偶聯技術（如工程化半胱氨酸、非天然氨基酸）需要對抗體進行基因改造或引入外源性元件（如正交氨酰-tRNA合成酶），可能導致抗體結構不穩(wěn)定或免疫原性增加。而在分步偶聯過程中， 若兩種藥物的連接化學不正交，可能導致副反應或雜質的產生。
單一位點偶聯策略面臨的主要技術瓶頸源于雙負載分子的空間鄰近效應所引發(fā)的疏水性增強及空間位阻問題，同時多步純化工藝帶來的生產質控挑戰(zhàn)也不容忽視。雙位點偶聯策略由于涉及多步連續(xù)修飾過程，其在生產工藝層面面臨更大的復雜性挑戰(zhàn)。
可以預想，雙載荷ADC的這場競賽才剛剛拉開帷幕，未來充滿諸多不確定性。尤其是，其在早期發(fā)展階段便迎來了迅速爆發(fā)的高光階段。在這種爆發(fā)過后，經歷一些挫折也很正常。
總歸來說，雙載荷ADC的方向是明確的，道路是曲折的，未來一定會是光明的。
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