依沃西首次“頭對頭”O(jiān)S數據的公布，讓市場感受到了驚嚇。
4月26日凌晨，康方生物公布了依沃西“頭對頭”對比K藥的III期臨床研究（AK112-303/HARMONi-2）的最新數據，這也是市場首次看到總生存期（OS）方面的結果：
在ITT（意向治療）人群中，數據成熟度為39%時進行的OS期中分析（本次分析α分配值為0.0001）結果顯示，依沃西對比帕博利珠單抗具有顯著的臨床生存獲益，風險比（HR）為0.777，降低22.3%的死亡風險。
總體生存期改善的幅度和未能達到統(tǒng)計學顯著性，讓華爾街投資者感到失望。
截至收盤，Summit股價大跌36%，并且引發(fā)了PD-1/VEGF雙抗賽道的信任危機：Instil Bio股價大跌35%，BioNTech也大跌15%。而作為獲益方，默沙東股價應聲上漲3.63%。
不過，在華爾街“用腳投票”的同時，分歧也在出現?？捣缴?、Summit以及相當一部分投資者均認可上述數據。
一方面，HARMONi-2研究展現的OS獲益HR值已經極具“臨床意義”；另一方面，此次康方生物分析分配的α值較小，更像是為了向監(jiān)管機構展示趨勢，而不是追求統(tǒng)計學陽性。樂觀一方認為，最終分析達到統(tǒng)計顯著性的概率比較大。
被爭議圍繞，Summit處于風暴中心。但兩種聲音背后，一定有一個是錯的！
具備“臨床意義”的結果
單純就結果而言，HARMONi-2試驗目前的OS數據具備“臨床意義”。
首先，HR（風險比）為0.777，意味著死亡風險降低了22.3%。這一數值低于大多數腫瘤學家認為具有臨床意義的0.80閾值，也就是說，HARMONi-2試驗目前確實顯示出OS獲益的趨勢。
其次，“0.777”這一數值本身也并不算差。
雖然K藥在一線NSCLC的各種適應癥中，大多基于與對照組相比死亡風險降低30%以上，但對于HARMONi-2試驗中降低死亡風險22.3%的OS數據，仍需要正確看待。
在與HARMONi-2試驗單藥治療、PD-L1陽性設置完全相同的Keynote-042臨床試驗中，在TPS（腫瘤比例評分）≥1%的患者群體里，與化療相比，K藥僅將死亡風險降低了21%。
在類似人群中，依沃西與K藥對壘，仍然獲得了比“K藥VS化療”更好的潛在結果，這顯然是值得肯定的。
這也是為什么說，目前的結果是充分具備臨床意義。如果HR=0.777的數值能堅持到最后，那么依沃西必然能夠擊敗全球藥王，獲得市場的全面認可。
只是，能不能堅持到最后，還需要時間來驗證。
市場的疑慮
雖然HARMONi-2試驗展現了“臨床意義”，市場仍然存在一些失望情緒和疑慮。
首先，OS的獲益程度不如無進展生存期PFS。
此前，市場對依沃西的極高預期主要來自PFS方面的顯著獲益：
在ITT人群中，依沃西組和帕博利珠單抗組的中位PFS分別為11.14個月和5.82個月，PFS的HR為0.51（P＜0.0001），依沃西治療組的疾病進展或死亡風險降低了49%。
雖然PFS獲益不等于OS獲益，但這也讓市場看到了依沃西的更多潛力。至少，在OS獲益程度方面，市場曾有更高的預期。
目前，OS的HR為0.777，這一數值本身并不差。不過，就目前的情況來看，該數值可能仍低于市場此前的高預期。
其次，最終OS的獲益程度將會如何變化？
目前的分析建立在數據成熟度僅為39%的基礎上。未來，隨著數據成熟度的提高，獲益程度可能會發(fā)生變化，但市場并不確定演變方向。
考慮到HR為0.777，距離0.80的閾值并不遠，這種不確定性的變化也給市場帶來了更多的擔憂。此前，HARMONi-A試驗就曾出現過數據成熟度提高但獲益降低的情況：截至2023年6月25日，數據成熟度為30%時，OS的HR為0.72；而截至2023年12月，HR則變成了0.80。
在這種情況下，難免有部分人士對依沃西最終的OS獲益程度持更謹慎的態(tài)度。至少，需要交給時間來檢驗。
最后，市場最關心的一點是：能否達到統(tǒng)計顯著性？
雖然目前公布的HARMONi-2試驗中PFS改善明顯，OS也有改善趨勢，但OS的改善目前只能定義為“具備臨床意義”，還不具備“統(tǒng)計學意義”。要證明依沃西的有效性，關鍵在于OS最終獲益且達到統(tǒng)計學優(yōu)效性。
目前，從市場反饋來看，部分人士存在疑慮。據Fierce Pharma報道，一些行業(yè)觀察人士表示擔憂，認為隨著隨訪時間的延長，達到統(tǒng)計學意義的機會可能會降低，因為后線治療可能會混淆依沃西的一線治療效果。
正是在這些疑慮中，Summit股價出現了暴跌，并引發(fā)了市場對整個賽道的擔憂，包括BioNTech等布局同類分子的公司，其股價也大幅下跌。
到底誰錯了？
當然，即便華爾街憂心忡忡，樂觀的聲音仍不少見。對于上述疑慮，市場也有不少反對觀點。
Robert W. Duggan就認為，在僅39%的數據成熟度時就顯示出具有臨床意義的總生存期趨勢結果非常積極。
還有市場觀點認為，是否能夠達到統(tǒng)計學意義，并不需要過多擔心。因為本次分析的α分配值僅為0.0001，后續(xù)還有足夠的空間。
α分配值是犯第一類錯誤的概率。在臨床試驗中，為了保證研究結果具有較高的可信性，需要對第一類錯誤進行一定控制。按照一般約定標準，在進行假設檢驗時，第一類錯誤的α值應小于等于0.05，即期望發(fā)生第一類錯誤的概率不高于5%。
由于臨床試驗期間會進行多次期中分析，因此需要將α分配值分配到每次期中分析中，即每次只允許消耗被分配的那部分。目前，康方生物的分析α分配值僅為0.0001，這意味著其在未來分析中可以投入更多的α值，從而使伊沃西在最終評估時更有可能在總生存期方面達到統(tǒng)計學意義。
在康方生物發(fā)布的公告中，也特意強調了α分配值較小的現象，看起來也是希望向市場傳遞上述聲音。
也有市場人士表示，此次康方生物分析分配的α值較小，主要是為了向監(jiān)管機構展示趨勢，而不是為了統(tǒng)計學陽性。因此，對于最終的結果，是值得期待的。
當然，對于創(chuàng)新藥而言，最大的魅力就是不確定性，誰也無法預知最終結果會如何。
目前來看，華爾街的態(tài)度是謹慎樂觀。過去一天，Summit首先在媒體報道了總生存期數據后股價大跌，導致Summit停牌。隨后，康方生物和Summit針對性地發(fā)布了臨床數據，但Summit在復牌后，并未止跌，最終收盤跌幅達到36%。
那么，在樂觀和謹慎樂觀的聲音中，到底誰對誰錯呢？還需要時間給出答案，讓我們繼續(xù)關注下去。
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