分子膠（Molecular glues）是一種用于蛋白質(zhì)調(diào)控的小分子，其作用機(jī)制是通過(guò)增強(qiáng)蛋白質(zhì)之間的相互作用來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和代謝。與傳統(tǒng)的酶抑制劑或受體激動(dòng)劑不同，分子膠的主要功能是通過(guò)促使蛋白質(zhì)之間的結(jié)合，改變它們的構(gòu)象或功能，從而影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和代謝過(guò)程。

       分子膠是近年來(lái)備受關(guān)注的革命性藥物開(kāi)發(fā)策略。近年來(lái)，羅氏、諾和諾德、艾伯維、禮來(lái)等制藥巨頭紛紛進(jìn)軍癌癥、免疫學(xué)等其他應(yīng)用的分子膠領(lǐng)域。以下我們將盤點(diǎn)2025年以來(lái)的分子膠領(lǐng)域的合作交易。

       01

       羅氏

       2025年5月21日，羅氏子公司基因泰克（Genentech）將支付1.05億美元，總額超過(guò)20億美元，以加深與Orionis Biosciences的持續(xù)合作關(guān)系，并啟動(dòng)第二項(xiàng)多年協(xié)議，以開(kāi)發(fā)用于治療癌癥的小分子單價(jià)膠藥物。此次合作中，基因泰克將負(fù)責(zé)后期開(kāi)發(fā)與商業(yè)化，而Orionis專注分子膠早期發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化——這種分工最大化了兩家公司的技術(shù)專長(zhǎng)，縮短了藥物從概念到臨床的周期。

 圖1. 基因泰克和Orionis交易相應(yīng)款項(xiàng)，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)-醫(yī)藥交易庫(kù)

       值得注意的是，這是雙方繼2023年9月首次合作后的二次聯(lián)手。首次合作基因泰克（Genentech）籌集了4700萬(wàn)美元，里程金總額也超20億美元，聚焦于靶向蛋白降解劑（PROTACs）等分子膠衍生技術(shù)，而本次合作則擴(kuò)展至更廣泛的分子膠類型，包括非降解型膠體藥物。

       Orionis成立于2015年，是一家旨在發(fā)現(xiàn)條件性活化藥物以治療危及生命疾病的公司。利用其專有的Allo-Glue小分子藥物平臺(tái)探索和設(shè)計(jì)針對(duì)多種治療領(lǐng)域的創(chuàng)新小分子療法，包括蛋白質(zhì)降解劑等。該平臺(tái)整合了生物測(cè)定、計(jì)算分析、化學(xué)文庫(kù)及高通量發(fā)現(xiàn)自動(dòng)化等一系列專有化學(xué)生物學(xué)技術(shù)，用于合理設(shè)計(jì)和優(yōu)化能夠促進(jìn)或誘導(dǎo)活細(xì)胞中蛋白質(zhì)相互作用的小分子。

       此外，AI驅(qū)動(dòng)的化學(xué)堆棧進(jìn)一步增強(qiáng)了這一過(guò)程，通過(guò)預(yù)測(cè)建模、生成設(shè)計(jì)和化合物查詢引擎來(lái)加速分子膠模式的系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)及其優(yōu)化，確保了藥物的效力、選擇性和合成可及性。Orionis還正在開(kāi)發(fā)多種旨在治療癌癥的“first-in-class”免疫療法，體現(xiàn)了其在醫(yī)藥領(lǐng)域的領(lǐng)先地位和創(chuàng)新能力。

       02

       禮來(lái)

       2025年2月28日，全球知名制藥企業(yè)禮來(lái)公司宣布與Magnet Biomedicine達(dá)成一項(xiàng)價(jià)值高達(dá)12.5億美元的合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)新一代分子膠技術(shù)。根據(jù)協(xié)議，Magnet將獲得4000萬(wàn)美元的前期付款和股權(quán)投資，此外，如果合作項(xiàng)目在開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化方面達(dá)到特定目標(biāo)，Magnet還將獲得超過(guò)12.5億美元的分層版稅和里程碑付款。此次合作是禮來(lái)在分子膠領(lǐng)域的又一重要布局。

圖2. 禮來(lái)和Magnet交易相應(yīng)款項(xiàng)，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)-醫(yī)藥交易庫(kù)

       早在2021年禮來(lái)制藥與Lycia Therapeutics達(dá)成合作和許可協(xié)議，禮來(lái)制藥使用Lycia專有的溶酶體靶向嵌合體蛋白質(zhì)降解技術(shù)進(jìn)行新型靶向療法的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，涉及自身免疫與疼痛緩解治療領(lǐng)域。Lycia將收到預(yù)付款3500萬(wàn)美元，以及有資格獲得超過(guò)16億美元的潛在里程碑付款。

       Magnet Biomedicine由世界領(lǐng)先的分子膠研究人員Stuart Schreiber博士、2017年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者M(jìn)ichael Rosbash博士、化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)先驅(qū)Benjamin Cravatt博士、人類遺傳學(xué)家Richa Saxena博士和化學(xué)生物學(xué)家David Spiegel博士創(chuàng)立。于2023年完成5000萬(wàn)美元的A輪融資，由Newpath Partners和ARCH Venture Partners共同領(lǐng)投。

       此次合作基于Magnet的TrueGlue發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，該平臺(tái)采用尖端篩選技術(shù)、自主研發(fā)的化學(xué)庫(kù)，并戰(zhàn)略性選擇目標(biāo)蛋白和呈現(xiàn)蛋白，以系統(tǒng)性且理性的方法識(shí)別TrueGlues分子膠。這些小分子藥物可促使蛋白質(zhì)之間產(chǎn)生誘導(dǎo)接近和協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)與疾病相關(guān)組織的精確藥物靶向，從而攻克過(guò)往被認(rèn)為是“難以成藥”的蛋白質(zhì)。

       03

        艾伯維

       2025年1月23日，艾伯維宣布與Neomorph達(dá)成合作和許可協(xié)議，將就腫瘤學(xué)和免疫學(xué)的多個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新型分子膠蛋白降解劑。根據(jù)協(xié)議條款，Neomorph將從艾伯維獲得預(yù)付款，并有資格獲得高達(dá)16.4億美元的期權(quán)費(fèi)用和里程碑總額，以及凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。值得注意的是，與Neomorph的合作并不是艾伯維首次布局分子膠蛋白降解劑賽道。2022年，艾伯維還曾與Plexium達(dá)成研發(fā)協(xié)議，聯(lián)合開(kāi)發(fā)針對(duì)神經(jīng)疾病的創(chuàng)新靶向蛋白降解療法。

       Neomorph由Deerfield Management Company在2020年成立并完成1.09億美元A輪融資，與Dana Farber癌癥研究所的蛋白質(zhì)降解中心有著重要的合作。此前Neomorph已與多家MNC達(dá)成分子膠開(kāi)發(fā)合作。

       2024年2月26日，Neomorph宣布與諾和諾德簽訂合作和許可協(xié)議，用于發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化多個(gè)分子膠降解劑。Neomorph將領(lǐng)導(dǎo)針對(duì)特定靶向藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床前活動(dòng)，諾和諾德獲得進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化合作項(xiàng)目的獨(dú)家權(quán)利。根據(jù)協(xié)議條款，Neomorph將獲得預(yù)付款和近期里程碑付款，以及研發(fā)資金；還有望獲得臨床、商業(yè)和銷售里程碑付款，潛在交易總價(jià)值高達(dá)14.6億美元，以及分層特許權(quán)使用費(fèi)。

       2024年10月29日，Biogen和Neomorph宣布達(dá)成合作，開(kāi)發(fā)用于治療阿爾茨海默病、罕見(jiàn)神經(jīng)疾病和免疫疾病的分子膠降解劑。根據(jù)協(xié)議條款，Biogen和Neomorph將合作確定、驗(yàn)證和優(yōu)化幾個(gè)高優(yōu)先級(jí)靶點(diǎn)的小分子分子膠降解劑，Biogen將推進(jìn)臨床候選藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和潛在商業(yè)化。Neomorph將獲得預(yù)付款，并有資格獲得里程碑付款，總金額高達(dá)14.5億美元。

       結(jié) 語(yǔ)

       2023年以來(lái)，分子膠賽道的交易逐漸火熱，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，分子膠領(lǐng)域近兩年已產(chǎn)生16筆交易，總金額達(dá)一百多億美元。

       目前，國(guó)內(nèi)很多公司也開(kāi)始布局該領(lǐng)域，如嘉越醫(yī)藥、標(biāo)新生物、醫(yī)諾康、優(yōu)濟(jì)普世、萬(wàn)春醫(yī)藥、諾誠(chéng)健華、正大天晴等企業(yè)，均已布局分子膠藥物管線或搭建了分子膠藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。另外，康樸生物、標(biāo)新生物、格博生物、分迪藥業(yè)等公司，目前已將多款分子膠藥物推向臨床。

       可以預(yù)測(cè)，未來(lái)幾年，國(guó)內(nèi)分子膠藥物將迎來(lái)爆發(fā)期，為患者帶來(lái)更多的藥物選擇。

       參考資料：

       1.https://www.biospace.com/business/genentech-bets-again-on-orionis-with-potential-2b-in-crowded-molecular-glue-space

       2.各公司官網(wǎng)