乳腺癌是全世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌約占所有乳腺癌患者的70%。從他莫昔芬、芳香化酶抑制劑到氟維司群，以內(nèi)分泌為基礎(chǔ)的治療是延長(zhǎng)該類乳腺癌患者較高質(zhì)量生存期的首要治療選擇。

       然而，傳統(tǒng)療法逐漸暴露出耐藥性、注射給藥不便等局限性。新一代口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）以創(chuàng)新作用機(jī)制和口服優(yōu)勢(shì)，有望重塑HR+/HER2-乳腺癌的治療格局。

01

新一代口服藥應(yīng)運(yùn)而生

       根據(jù)IARC 2020年數(shù)據(jù)，乳腺癌全球每年新發(fā)病例達(dá)230萬(wàn)，占所有癌癥病例的11.7%，發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率尤為突出，美國(guó)等地區(qū)超過(guò)70%。中國(guó)作為乳腺癌大國(guó)，2020年新發(fā)病例約41萬(wàn)人，據(jù)預(yù)測(cè)，這一數(shù)字將在2040年增至48萬(wàn)。

       乳腺癌的基因分型主要基于ER（雌激素受體）、PR（孕激素受體）、HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體2）表達(dá)狀態(tài)及Ki-67增殖指數(shù)，可分為三大亞型：激素陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌（HR+/HER2-BC）是最常見(jiàn)類型，占50歲以下患者的65%、50歲及以上患者的70%-75%；HER2陽(yáng)性乳腺癌（HER2+BC）依賴HER2信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)；三陰乳腺癌（TNBC）缺乏ER、PR及HER2表達(dá)，治療選擇相對(duì)有限。

       針對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌的內(nèi)分泌治療主要通過(guò)阻斷雌激素對(duì)腫瘤的刺激發(fā)揮作用，根據(jù)作用機(jī)制的不同，乳腺癌內(nèi)分泌治療方案包括：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），以他莫昔芬為代表，自20世紀(jì)70年代起成為標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，通過(guò)與雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合ER抑制腫瘤生長(zhǎng)；芳香化酶抑制劑（AI）如來(lái)曲唑、阿那曲唑等，通過(guò)抑制芳香化酶活性減少雌激素生成；選擇性雌激素受體降解劑（SERD）中，氟維司群是首個(gè)該類藥物；內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用的靶向藥物，如CDK4/6抑制劑。

       SERD屬于可選擇性結(jié)合雌激素受體的小分子化合物，通過(guò)與雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合ER，抑制受體二聚化并激活蛋白酶體降解途徑，從而下調(diào)ER介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖。相較于SERM類藥物，SERD不僅能抑制ER功能，還可誘導(dǎo)受體降解失活，消除雌激素作用靶點(diǎn)。這種雙重作用機(jī)制使其在抑制腫瘤細(xì)胞增殖方面更具優(yōu)勢(shì)。

       氟維司群是第一代SERD藥物，由阿斯利康開(kāi)發(fā)，于2002年獲批上市，突破之處在于既可以阻斷雌激素受體（ER）的信號(hào)傳導(dǎo)又能進(jìn)一步誘導(dǎo)ER降解，從根本上切斷了乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)。憑借高ER親和力與低耐藥性，氟維司群長(zhǎng)期主導(dǎo)SERD市場(chǎng)，2018年全球銷售額突破10億美元。

       氟維司群已被《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2024版）》列為各線治療的基石藥物；ESMO指南指出，一線CDK4/6抑制劑失敗后，對(duì)于無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移且既往內(nèi)分泌治療較長(zhǎng)PFS的患者，可選擇氟維司群的聯(lián)合治療。

       內(nèi)分泌治療是HR+/HER-2-乳腺癌治療的基石，但部分患者會(huì)因內(nèi)分泌治療耐藥出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展。耐藥通常由多種機(jī)制驅(qū)動(dòng)，ERα編碼基因ESR1突變是常見(jiàn)的原因之一。約45%的HR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者存在ESR1基因突變，且近半數(shù)的內(nèi)分泌治療耐藥現(xiàn)象與ESR1變直接相關(guān)。

       氟維司群主要用于晚期乳腺癌患者，其一線治療推薦等級(jí)低于芳香化酶抑制劑。另外，氟維司群生物利用度低，只能肌肉注射給藥，易引發(fā)肌肉僵硬，聯(lián)合用藥便利性差，高劑量下毒性風(fēng)險(xiǎn)增加。

       為克服現(xiàn)有療法的耐藥性及局限性，新一代口服SERD藥物成為HR+乳腺癌領(lǐng)域的研發(fā)焦點(diǎn)。

02

跨國(guó)藥企的競(jìng)速賽

       艾拉司群（Elacestrant）是全球首 款口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），由Radius Health與Menarini聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2023年先后獲FDA和EMA批準(zhǔn)，用于經(jīng)≥1次內(nèi)分泌治療且攜帶ESR1突變的HR+/HER2-乳腺癌患者。2023年，賽生藥業(yè)通過(guò)獨(dú)家許可協(xié)議負(fù)責(zé)艾拉司群在中國(guó)的開(kāi)發(fā)與商業(yè)化，目前國(guó)內(nèi)正開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)。

       其關(guān)鍵性臨床III期EMERALD研究的數(shù)據(jù)顯示，與內(nèi)分泌單藥相比，艾拉司群治療組患者12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）提升至22.3%（對(duì)照組為9.4%）。艾拉司群美國(guó)獲批后并迅速被納入新版NCCN乳腺癌治療指南，填補(bǔ)了ESR1突變晚期乳腺癌后線治療的空白。

       在2025年ASCO年會(huì)上，阿斯利康公布了其下一代口服SERD藥物Camizestrant與CDK4/6抑制劑聯(lián)用一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期臨床（SERENA6研究）數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，聯(lián)合療法將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低56%，中位PFS達(dá)16個(gè)月（對(duì)照組9.2個(gè)月），且在ESR1突變狀態(tài)、種族、治療史等各亞組中均呈現(xiàn)一致獲益。安全性方面，聯(lián)合療法的3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率為60%，與已知藥物安全性特征一致。

       目前，Camizestrant正在進(jìn)行III期試驗(yàn)CAMBRIA-1和CAMBRIA-2，以拓展其在早期乳腺癌輔助治療中的應(yīng)用。

       禮來(lái)的Imlunestrant是一種具有腦滲透性的口服選擇性雌激素受體降解劑，其可抑制包括ESR1突變型在內(nèi)的雌激素受體，已在美國(guó)、歐盟、日本以及中國(guó)遞交上市申請(qǐng)。III期EMBER-3試驗(yàn)顯示，在攜帶ESR1突變的患者群體中，Imlunestrant單藥治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.5個(gè)月，顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療組的3.8個(gè)月。而無(wú)論患者是否存在ESR1突變，Imlunestrant聯(lián)合阿貝西利的治療方案中位PFS可達(dá)9.4個(gè)月，單藥Imlunestrant組為5.5個(gè)月。

       羅氏開(kāi)發(fā)的Giredestrant處于乳腺癌治療的臨床III期階段。其II期臨床acelERA研究的結(jié)果顯示，Giredestrant組與內(nèi)分泌單藥治療對(duì)比，兩組mPFS分別為5.6個(gè)月和5.4個(gè)月，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為46.8%分別為39.6%。針對(duì)ESR1突變患者，兩組mPFS分別為5.3個(gè)月和5.5個(gè)月。盡管acelERA研究的主要終點(diǎn)INV-PFS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但Giredestrant在多數(shù)關(guān)鍵亞組中展現(xiàn)出一致的治療效果，尤其在ESR1突變腫瘤患者中呈現(xiàn)出明確的獲益趨勢(shì)。

       藥智數(shù)據(jù)顯示，在全球口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）藥物研發(fā)賽道上，阿斯利康、羅氏等境外藥企憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)，已將相關(guān)產(chǎn)品推進(jìn)至III期臨床階段。國(guó)內(nèi)藥企也不甘示弱，先聲藥業(yè)、益方生物的口服SERD藥物展現(xiàn)出強(qiáng)勁的創(chuàng)新實(shí)力。

       HRS-8080是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的新型口服SERD藥物，目前正在開(kāi)展臨床III期研究。該研究旨在評(píng)估HRS-8080與醫(yī)生選擇方案（氟維司群或依西美坦聯(lián)合依維莫司）相比，用于治療既往接受內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者的療效與安全性。

       Taragarestrant（D-0502）是益方生物自主研發(fā)的一款口服SERD藥物，其Ib期研究結(jié)果顯示，D-0502單藥治療在ER陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌女性患者群體中安全性良好，并且初步展現(xiàn)出抗腫瘤效果，疾病控制率（CBR）達(dá)47.1%，客觀緩解率（ORR）為15.7%；亞組分析顯示，攜帶ESR1突變受試者的中位PFS達(dá)10.1個(gè)月。目前，該藥物正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的頭對(duì)頭III期注冊(cè)臨床試驗(yàn)，研發(fā)進(jìn)度處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先梯隊(duì)。

       先聲再明研發(fā)的SIM0270口服SERD藥物展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其具備穿透血腦屏障的潛力，在ESR1突變模型和腦轉(zhuǎn)移模型中均呈現(xiàn)良好的治療效果與藥代動(dòng)力學(xué)特性，且與依維莫司聯(lián)合使用時(shí)療效顯著提升。Ib期研究數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪10.2個(gè)月時(shí)，患者中位PFS為5.5個(gè)月，ORR達(dá)8.3%，CBR為37.8%，在不同ESR1狀態(tài)患者群體中均表現(xiàn)出穩(wěn)定的疾病控制能力。

       目前，SIM0270正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展Ⅲ期研究，針對(duì)CDK4/6抑制劑治療后進(jìn)展的ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，對(duì)比聯(lián)合依維莫司方案與研究者選擇的治療方案，探索更有效的治療策略。

04

結(jié)語(yǔ)

       根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球SERD靶向藥市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)擴(kuò)張，預(yù)計(jì)2024年達(dá)到18億美元，2030年進(jìn)一步攀升至66億美元；中國(guó)市場(chǎng)同樣呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2024年規(guī)模有望達(dá)16億元，2030年總市場(chǎng)規(guī)?；蛲黄?3億元。

       口服SERD作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的新一代藥物，正處于行業(yè)發(fā)展黃金期。隨著Camizestrant等領(lǐng)先藥物III期臨床研究的成功，未來(lái)將有多個(gè)創(chuàng)新產(chǎn)品陸續(xù)獲批上市，逐步重塑HR+/HER2-乳腺癌的治療格局。然而該領(lǐng)域仍面臨多重挑戰(zhàn)與機(jī)遇，諸如耐藥性問(wèn)題，以及藥物研發(fā)需持續(xù)優(yōu)化安全性。

       參考資料：

       1.藥智數(shù)據(jù)

       2.各公司官網(wǎng)

       3.華創(chuàng)證券

       4.東吳證券