B7超家族是一類(lèi)表達(dá)在抗原呈遞細(xì)胞表面的跨膜蛋白，在T細(xì)胞免疫共抑制過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。B7超家族成員包括：白細(xì)胞分化抗原80（CD80，B7.1）、CD86（B7.2）、B7-H1［程序性死亡受體-配體1（PD-L1）或CD274］、B7-DC（PD-L2或CD273）、B7-H2、B7-H3（CD276）、B7-H4、B7-H5、B7-H6、B7-H7等。其中B7-H3、B7-H4和B7-H5主要發(fā)揮免疫抑制作用，B7-H2和B7-H6具有協(xié)同刺激作用，而B(niǎo)7-H7具有雙重免疫功能。

       B7H家族成員總覽

       研究發(fā)現(xiàn)，B7超家族分子的表達(dá)受多種機(jī)制調(diào)節(jié)，在癌癥的增殖、遷移、逃避、耐藥和免疫逃避中發(fā)揮重要作用。因此，B7超家族成員被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的潛力靶點(diǎn)，其中B7-H1（PD-L1）靶點(diǎn)已取得成功。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)多款B7-H1靶向藥，如羅氏的阿替利珠單抗（Atezolizumab，Tecentriq）、默克的阿維魯單抗（Avelumab，Bavencio）、阿斯利康的度伐利尤單抗（Durvalumab，Imfinzi）、基石藥業(yè)/輝瑞的舒格利單抗（sugemalimab，擇捷美）、康寧杰瑞的恩沃利單抗（envafolimab，恩維達(dá)）。其中阿替利珠單抗和度伐利尤單抗已進(jìn)入重磅產(chǎn)品行列，2024年銷(xiāo)售額分別為36.40億瑞士法郎（約41.45億美元）和47.17億美元。

       然而，其他B7超家族靶點(diǎn)卻進(jìn)展緩慢，但其研發(fā)并未停止，尤其是B7-H3、B7-H4。近年來(lái)，B7-H3、B7-H4靶向藥在坎坷中前進(jìn)，已有多款藥物進(jìn)入臨床后期。接下來(lái)筆者將詳細(xì)介紹B7-H3、B7-H4靶向藥的最新進(jìn)展。

       B7-H3靶點(diǎn)及其靶向藥進(jìn)展

       B7-H3于2001年首次被發(fā)現(xiàn)并確定為B7超家族成員，與其他B7超家族成員的氨基酸同源性為20~27%。

       B7-H3僅在少數(shù)正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)，但在多種惡性腫瘤和活化的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞中高表達(dá)，并與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、治療耐藥和預(yù)后不良相關(guān)。

       目前，B7-H3配體尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)其在腫瘤微環(huán)境（TME）中通過(guò)削弱T細(xì)胞應(yīng)答、驅(qū)動(dòng)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）向M2表型極化、抑制其他免疫細(xì)胞功能等免疫調(diào)節(jié)作用促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。此外，B7-H3通過(guò)其非免疫功能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、代謝紊亂、血管生成以及治療抵抗，進(jìn)而推動(dòng)腫瘤進(jìn)展。

       B7-H3信號(hào)通路

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已有多款B7-H3靶向藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，詳見(jiàn)下表。在研B7-H3靶向藥以ADC為主，多款處于3期臨床，適應(yīng)癥主要集中在小細(xì)胞肺癌。

       研發(fā)進(jìn)度上，Omburtamab進(jìn)展最快。該藥是全球首個(gè)B7-H3靶向放射性核素偶聯(lián)藥物，其由紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心（MSK）基于其突破性抗體8H9開(kāi)發(fā)，通過(guò)碘131標(biāo)記實(shí)現(xiàn)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)/軟腦膜轉(zhuǎn)移神經(jīng)母細(xì)胞瘤（CNS/LM）的精準(zhǔn)放療，2015年Y-mAbs Therapeutics獲得其全球獨(dú)家授權(quán)，2020年賽生藥業(yè)獲得其在大中華區(qū)的獨(dú)家授權(quán)。

       2022年6月，Omburtamab治療兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)/軟腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的BLA獲FDA優(yōu)先審查。遺憾的是，2022年11月，Omburtamab慘遭FDA拒批。

       YL201、HS-20093、Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd）、MHB088C四款處于3期臨床，我國(guó)藥企占據(jù)3款。其中宜聯(lián)生物的YL201是采用其自主創(chuàng)新的TMALIN技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款B7-H3靶向ADC，2024年10月被CDE納入突破性治療品種，用于經(jīng)初始含鉑治療失敗的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌（SCLC）。2025年6月被FDA授予治療SCLC的突破性療法認(rèn)定。目前，YL201針對(duì)SCLC和鼻咽癌（NPC）患者的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)。

       《Nature Medicine》雜志上發(fā)表的YL201治療晚期實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在287名可評(píng)估患者中，ORR達(dá)40.8%，DCR達(dá)83.6%，mPFS為5.9個(gè)月，mDOR為6.3個(gè)月。其中廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）亞組的ORR達(dá)63.9%，DCR為91.7%，mPFS為6.3個(gè)月，mDOR為5.7個(gè)月。NPC亞組的ORR為48.6%，mPFS為7.8個(gè)月，mDOR為8.4個(gè)月。肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）亞組的ORR為54.2%，mDOR為6.7個(gè)月。安全性方面，YL201耐受性良好，安全性總體可控。

       翰森制藥的HS-20093是其自主開(kāi)發(fā)的一款B7-H3靶向ADC，由全人源抗B7-H3單抗與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(TOPOi)有效載荷共價(jià)連接而成，2023年其全球（不含中國(guó)內(nèi)地、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)及中國(guó)臺(tái)灣）開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)力授權(quán)給GSK。

       已公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：HS-20093在SCLC、非小細(xì)胞肺癌和肉瘤中觀(guān)察到初步臨床活性，并確認(rèn)了多種緩解，且安全性可控。

       HS-20093曾三次被CDE授予突破性療法認(rèn)定，分別用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療（含鉑雙藥化療聯(lián)合免疫）后進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌、經(jīng)至少二線(xiàn)治療后進(jìn)展的骨肉瘤、經(jīng)至少二線(xiàn)治療后進(jìn)展的骨肉瘤、既往經(jīng)過(guò)含鉑化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的驅(qū)動(dòng)基因陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。此外，該藥還被FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于含鉑化療期間或之后進(jìn)展的（復(fù)發(fā)或難治性）ES-SCLC。

       目前，HS-20093針對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC、局限期SCLC和至少二線(xiàn)治療后進(jìn)展或不耐受的骨肉瘤的臨床試驗(yàn)均已進(jìn)入3期階段。值得一提的是，該藥是全球范首個(gè)啟動(dòng)骨肉瘤3期臨床試驗(yàn)的B7-H3靶向ADC。

       第一三共的Ifinatamab deruxtecan是利用其專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)的一款潛在首 創(chuàng)B7-H3靶向ADC，曾被FDA和EMA授予治療SCLC的孤兒藥資格，目前已啟動(dòng)治療SCLC、食管鱗癌和前列腺癌的3期臨床。該藥在接受過(guò)1-3線(xiàn)治療(包括含鉑化療)的ES-SCLC患者中開(kāi)展的2期試驗(yàn)Deate-Lung01劑量?jī)?yōu)化部分的中期分析結(jié)果顯示：12 mg/kg (n=42) 和 8 mg/kg (n=46)劑量組的ORR分別為54.8%和26.1%，DoR分別為4.2個(gè)月和7.9個(gè)月，DCR分別為90.5%和80.4%，mPFS分別為5.5個(gè)月和4.2個(gè)月，OS分別為11.8個(gè)月和9.4個(gè)月。安全性方面，與之前試驗(yàn)中觀(guān)察到的一致，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

       明慧醫(yī)藥的MHB088C是利用其專(zhuān)有的SuperTopoi^TM ADC平臺(tái)開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新B7-H3靶向ADC，其連接子和毒素均在第一三共的GGFG和Dxd上進(jìn)行改進(jìn)，毒素活性比DXd強(qiáng)5~10倍，DAR值為4。

       2024年ASCO大會(huì)上公布的MHB088C治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1/2期研究數(shù)據(jù)顯示：入組98例患者，在12名可評(píng)估反應(yīng)的患者中，觀(guān)察到5名部分緩解，ORR為41.7%，DCR為91.7%。在3名SCLC患者中，ORR為100.0%。

       2024年5月，MHB088C在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)3期臨床試驗(yàn)，用于經(jīng)含鉑、PD-1/L1系統(tǒng)性治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的ES-SCLC。時(shí)隔幾日，明慧醫(yī)藥將MHB088C在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣）的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)力授權(quán)給齊魯制藥，交易總金額達(dá)13.45 億元。

       在研B7-H3靶向藥大多處于1、2期臨床，且藥物類(lèi)型多樣，涉及雙抗、雙抗ADC、CAR-T、CARγδ T細(xì)胞療法等，其中清輝聯(lián)諾的QH104A是全球首個(gè)靶向B7-H3的通用型異體CARγδ T細(xì)胞療法，2025年3月被FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療惡性膠質(zhì)瘤。我國(guó)藥企積極布局B7-H3靶向藥，尤其是信達(dá)生物，開(kāi)發(fā)了B7-H3靶向雙抗、ADC和雙抗ADC。

       然而，B7-H3靶向藥的開(kāi)發(fā)并不順利，僅MacroGenics就先后終止了3款B7-H3靶向藥，即MGD009（CD3/B7-H3靶向雙抗)、MGA271（B7-H3靶向單抗）、MGC018 （B7-H3靶向ADC）。武田在2025年5月公布2024財(cái)年第四季度業(yè)績(jī)時(shí)砍掉了包括TAK-280（B7-H3B/CD3靶向雙抗）在內(nèi)的多個(gè)項(xiàng)目。不過(guò)，國(guó)內(nèi)外藥企并未放棄該靶點(diǎn)，且多款藥物進(jìn)入3期臨床，期待該靶點(diǎn)早日迎來(lái)首 款藥物。

       B7-H4靶點(diǎn)及其靶向藥進(jìn)展

       B7-H4于2003年被發(fā)現(xiàn)，與其他B7超家族成員有25%的同源性。B7-H4在正常組織中表達(dá)有限，但在多種腫瘤細(xì)胞（尤其是卵巢癌、膽管上皮癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌）、抗原呈遞細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。此外，在炎癥、自身免疫性疾病、病毒感染或妊娠的個(gè)體中也可檢測(cè)到B7-H4的異常表達(dá)。

       B7-H4是一種抑制性免疫檢查點(diǎn)分子，主要通過(guò)與T細(xì)胞上的未知受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞的激活與功能。在腫瘤中，B7-H4通過(guò)參與線(xiàn)粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、IL6/JAK/STAT3、PI3K/AKT和CXCL12/CXCR4等信號(hào)通路在其發(fā)生發(fā)展和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，B7-H4在多種腫瘤微環(huán)境中的高表達(dá)，與T細(xì)胞功能的衰竭、免疫逃逸以及腫瘤的耐藥性密切相關(guān)。

     B7H4 的功能及調(diào)控機(jī)制

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已有多款B7-H4靶向藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，詳見(jiàn)下表。在研B7-H4靶向藥以ADC為主，適應(yīng)癥主要集中在婦科腫瘤。研發(fā)進(jìn)度上，在研藥物大多處于1期臨床。

       翰森制藥的HS-20089進(jìn)展最快，處于3期臨床。該藥是一款B7-H4靶向ADC，有效載荷為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（TOPOi），DAR值為6。1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：在44例晚期實(shí)體瘤（主要為乳腺癌）患者中，HS-20089的ORR達(dá)24.2%，DCR為63.6%，其中三陰乳腺癌亞組患者的ORR高達(dá)37.5%。

       2023年10月，GSK與翰森制藥達(dá)成協(xié)議，以15.7億美元的總交易額獲得HS-20089的海外權(quán)益。2024年10月，HS-20089被CDE納入突破性治療品種，用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。2025年3月，該藥在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)3期臨床，用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。

       阿斯利康的puxitatug samrotecan（P-Sam，AZD8205)處于第二梯隊(duì)，目前處于2期臨床。該藥是阿斯利康基于其自研的TOP1i平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款B7-H4靶向ADC，通過(guò)可裂解Linker將B7H4單抗INT016與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑（TOP1i）AZ'0132相連，DAR值為8。

       2025年3月，阿斯利康宣布P-Sam在治療子宮內(nèi)膜癌的早期研究中取得令人振奮的療效數(shù)據(jù)：針對(duì)已接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療（大多數(shù)接受過(guò)鉑類(lèi)化療后進(jìn)展）的晚期或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者，P-Sam 2mg/kg和2.4mg/kg劑量組的ORR分別為34.6%和38.5%，且兩劑量組均實(shí)現(xiàn)了平均7個(gè)月的PFS。

       然而，B7-H4靶向藥的開(kāi)發(fā)并不順利，輝瑞基于已有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在公布2024年財(cái)報(bào)時(shí)宣布終止Felmetatug vedotin的開(kāi)發(fā)。該藥是輝瑞收購(gòu)Seagen時(shí)獲得的一款A(yù)DC，已進(jìn)入1/2期臨床。而且，輝瑞、Genmab此前已先后終止B7-H4雙抗項(xiàng)目，Mersana的B7-H4靶向ADC emiltatug ledadotin 在1期臨床試驗(yàn)中也未能達(dá)到預(yù)期。

       總結(jié)

       B7超家族成員是腫瘤免疫免疫治療的熱門(mén)靶點(diǎn)，近年來(lái)B7-H3、B7-H4靶向藥的開(kāi)發(fā)日益火熱。總體來(lái)看，B7-H3、B7-H4靶向在研藥物以ADC為主，均被開(kāi)發(fā)用于治療實(shí)體瘤，但目前聚焦的適應(yīng)癥并不相同，其中B7-H3靶向藥主要瞄準(zhǔn)SCLC領(lǐng)域，而B(niǎo)7-H4靶向藥主要瞄準(zhǔn)婦科腫瘤。

       當(dāng)前，在研B7-H3靶向藥比B7-H4靶向藥多，不過(guò)布局企業(yè)均有我國(guó)藥企的身影，尤其是翰森藥業(yè)，映恩生物。其中翰森藥業(yè)在B7-H3、B7-H4靶向藥領(lǐng)域走前最前列，相關(guān)項(xiàng)目均已進(jìn)入3期臨床。期待我國(guó)藥企在B7-H3、B7-H4靶點(diǎn)早日大展身手，造福更多腫瘤患者。

       參考資料：

       1.《本土藥企閃耀B7H4靶點(diǎn)，翰森制藥有望率先突圍》.CPHI制藥在線(xiàn).2025年05月09日

       2.《輝瑞被"B7-H4"絆了一跤》.bioSeedin柏思薈.2025年02月09日

       3.《重磅!B7-H4在自免和腫瘤中的臨床進(jìn)展大揭秘》.靶點(diǎn)圈.2025年03月14日

       4.《B7-H3：B7家族研究最多靶點(diǎn)，在研藥物類(lèi)型多樣，首 款藥物慘遭FDA拒批》.藥渡Daily.2023年06月27日

       5.《13.75億元！B7H3靶點(diǎn)迎來(lái)新交易，國(guó)內(nèi)玩家誰(shuí)能笑到最后？》.錢(qián)塘藥聞.2025年05月13日