2017年世界上第一個細(xì)胞免疫療法Kymriah獲批上市，由此開啟了細(xì)胞免疫療法新時代。如今細(xì)胞免疫療法已發(fā)展出了CAR-T（嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞）、TCR-T（T細(xì)胞受體嵌合T細(xì)胞）、TIL（腫瘤浸潤免疫細(xì)胞）等多個常見賽道，不過這些細(xì)胞療法基本都用于血液瘤治療，而且具有脫靶效應(yīng)及細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）等嚴(yán)重副作用。

       為了突破細(xì)胞免疫治療瓶頸，科學(xué)家們一直在探索療效更好、更安全且適應(yīng)癥更廣的下一代細(xì)胞療法，其中iNKT（恒定自然殺傷T）細(xì)胞療法，正在嶄露頭角。近期的一項研究結(jié)果的發(fā)布，使iNKT再度掀起熱潮。

       受益試驗結(jié)果，股價上演暴力美學(xué)

       近期，生物技術(shù)公司MiNK Therapeutics在權(quán)威期刊《Oncogene》（自然出版集團(tuán)旗下期刊）發(fā)表了agenT-797在治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌和胃癌方面相關(guān)研究成果。該成果的發(fā)布，被視為具有里程碑意義。

       agenT-797是一種異體iNKT細(xì)胞療法，在針對轉(zhuǎn)移性睪丸癌的臨床研究中，研究結(jié)果公布了一例轉(zhuǎn)移性睪丸癌患者，在先后接受鉑類化療、干細(xì)胞移植、抗PD-1/CTLA-4/TIGIT治療均無效后，接受單次agenT-797聯(lián)合PD-1抑制劑nivolumab治療，結(jié)果顯示患者的臨床癥狀、PET-CT影像、血清標(biāo)志物（AFP/HCG）均恢復(fù)正常，目前患者已維持無疾病復(fù)發(fā)超2年。而且治療過程耐受性良好，未報告細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）或移植物抗宿主?。℅VHD）等常見并發(fā)癥。

       在針對胃癌的研究中，agenT-797能激活免疫反應(yīng)、增加腫瘤浸潤，部分患者生存期超過12個月。而且有一例轉(zhuǎn)移性胃癌患者在接受單次agenT-797與nivolumab聯(lián)合治療后，腫瘤體積縮小了42%，PFS超過9個月。

       該研究成果證明了異體iNKT細(xì)胞療法在治療難治性實體瘤方面的巨大潛力，以及在治療免疫治療耐藥的腫瘤方面具有顯著的效果。

       受此消息影響，MiNK Therapeutics在當(dāng)日收盤股價暴漲730%，在生物科技領(lǐng)域?qū)崒俸币姟iNK Therapeutics是一家臨床階段生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)異體、現(xiàn)成的iNKT細(xì)胞療法。除了睪丸癌和胃癌，公司還在探索iNKT細(xì)胞療法在其他實體瘤和免疫介導(dǎo)疾病中的應(yīng)用。在研產(chǎn)品中，公司還在開發(fā)FAP-CAR-iNKT、BCMA-CAR-iNKT，以及雙特異性iNKT細(xì)胞接合器等前沿療法。

       iNKT研發(fā)進(jìn)展幾何？

       NKT細(xì)胞是一種罕見但功能強大的T細(xì)胞亞群，主要分布在肝臟、骨髓、胸腺、肺部等部位，含量較少，（約占外周血單核細(xì)胞的0.01%–2%）。

       NKT細(xì)胞分為三個亞型：I型NKT細(xì)胞，Ⅱ型NKT細(xì)胞和Ⅲ型NKT細(xì)胞。其中I型即iNKT細(xì)胞，具有恒定型TCRα受體，是研究最多的NKT細(xì)胞。與T細(xì)胞一樣，iNKT細(xì)胞識別細(xì)胞表面分子呈遞的抗原，其能夠接受CD1d遞呈的脂類抗原，在固有免疫中發(fā)揮作用。由于TCR受體是不變的（在所有人中都相同），iNKT細(xì)胞療法有望成為“現(xiàn)貨型”細(xì)胞療法。

       當(dāng)iNKT被激活后，可通過分泌細(xì)胞因子，活化其它免疫細(xì)胞參與先天性免疫和獲得性免疫，而且不會引發(fā)GVHD。

       與CAR-T、TIL及TCR-T在腫瘤免疫治療中的研究和應(yīng)用相比，iNKT細(xì)胞遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后，目前國內(nèi)外也只有寥寥幾家公司參與研發(fā)。

       Appia Bio

       Appia Bio成立于2020年，專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)工程化同種異體細(xì)胞療法，其創(chuàng)始團(tuán)隊包括諾貝爾獎獲得者以及曾經(jīng)領(lǐng)導(dǎo)Kite公司所有CAR和TCR-T細(xì)胞項目開發(fā)的前Kite高管Jeff Wiezorek。

       Appia Bio擁有ACUA技術(shù)平臺，可以從造血干細(xì)胞中生成CAR-iNKT細(xì)胞。據(jù)公開信息，其采用HSC生產(chǎn)iNKT細(xì)胞，生產(chǎn)量可以達(dá)到萬億級。

       2021年，Appia Bio與吉利德旗下Kite公司達(dá)成一項合作協(xié)議，雙方將利用Appia Bio的ACUA同種異體細(xì)胞療法技術(shù)平臺，開發(fā)表達(dá)嵌合抗原受體的恒定自然殺傷T細(xì)胞（CAR-iNKT）療法。交易金額高達(dá)8.75億美元。

       Athenex

       Athenex成立于2003年，由美國紐約大學(xué)布法羅分?；瘜W(xué)教授David Hangauer博士創(chuàng)立。公司致力于開發(fā)口服紫杉醇，成為全球領(lǐng)軍企業(yè)。2021年，在口服紫杉醇產(chǎn)品被FDA拒絕批準(zhǔn)后， 公司決心轉(zhuǎn)型。

       同一年，Athenex以1.85億美元收購了NKT細(xì)胞療法領(lǐng)先公司Kuur Therapeutics，獲得該公司旗下一系列細(xì)胞療法在研項目。Kuur Therapeutics主要開發(fā)CAR-NKT細(xì)胞免疫療法。2021年1月，Kuur公布了旗下CAR-NKT細(xì)胞免疫療法治療實體瘤和血液瘤的I期臨床研究，結(jié)果顯示出良好的安全性和耐受性。

       不幸的是，后續(xù)試驗進(jìn)展并不順利。2022年3月，一例患者在開展的CAR-NKT細(xì)胞療法試驗中死亡，引發(fā)了不好的反響。

       2022年3月，一名患者在公司開展的NK細(xì)胞療法的試驗中死亡，導(dǎo)致相關(guān)臨床項目被迫暫停，引發(fā)了不好的反響。

       2023年5月，Athenex宣布公司及其部分子公司已經(jīng)向美國德克薩斯州南區(qū)破產(chǎn)法院提交了自愿破產(chǎn)程序。至此，名噪一時的Athenex落幕。

       Arovella

       Arovella是一家澳大利亞上市藥企，公司擁有4款處于臨床開發(fā)階段的CAR-iNKT產(chǎn)品。其核心產(chǎn)品ALA-101是一種針對CD19陽性腫瘤的CAR-iNKT細(xì)胞療法，目前正處于臨床前準(zhǔn)備階段。

       2023年10月，國內(nèi)抗體療法領(lǐng)軍企業(yè)科霸生物與Arovella 達(dá)成合作，雙方將共同開發(fā)即用型CAR-iNKT 細(xì)胞療法。根據(jù)協(xié)議，Arovella將使用科霸生物已進(jìn)入臨床階段的針對腫瘤特異性抗原Claudin 18.2的單克隆抗體序列，為Arovella的CAR-iNKT 細(xì)胞療法的研發(fā)提供靶向分子結(jié)構(gòu)。

       基因啟明

       基因啟明成立于2015年12月，是國內(nèi)乃至全球開發(fā)iNKT細(xì)胞療法的頭部企業(yè)。公司擁有多項專利，其中一項名為《表達(dá)靶向GPC3嵌合抗原受體的恒定自然殺傷T細(xì)胞（iNKT）及其制備和應(yīng)用》的發(fā)明介紹了基因啟明GPC3 iNKT細(xì)胞療法的詳細(xì)信息。

       公司治療肝細(xì)胞癌的自主創(chuàng)新iNKT細(xì)胞產(chǎn)品GKL-006目前已完成中晚期肝癌I/II期臨床研究。同時，GKL-006用于治療晚期胰腺癌的研究也即將開展臨床試驗。

       公司初步完成了我國在iNKT細(xì)胞治療領(lǐng)域的核心技術(shù)突破和產(chǎn)業(yè)升級，實現(xiàn)了我國在iNKT細(xì)胞治療領(lǐng)域的“領(lǐng)跑”地位。

       對于整個細(xì)胞療法行業(yè)來說，經(jīng)歷過山車式的發(fā)展后，所有人都在尋找新的突破口，iNKT療法憑借“現(xiàn)貨型”、可突破實體瘤治療瓶頸的優(yōu)勢，或可成為細(xì)胞治療行業(yè)的新突破口。不過截至目前，iNKT療法的整體臨床數(shù)據(jù)仍屬早期階段，療效穩(wěn)定性、長期安全性等問題仍需更多證據(jù)支持。而且iNKT細(xì)胞數(shù)量在人體中含量太低，像傳統(tǒng)的CAR-T療法一樣從患者體內(nèi)分離iNKT細(xì)胞生成CAR-iNKT細(xì)胞療法面臨很大挑戰(zhàn)。因此，iNKT細(xì)胞療法距離臨床轉(zhuǎn)化還有很長一段距離，但對于國內(nèi)藥企來說，也是不可多得的機遇。

       主要參考資料：

       1.Mallory Paynich Murray和Mitchell Kronenberg. Engineered Stem Cells Provide Cancer-Killing iNKT Cells.

       2.https://finance.sina.com.cn/stock/aigc/ywsygs/2025-07-02/doc-infczzsn5907128.shtml.

       3.Athenex files for bankruptcy to pave way for firesale of programs, ending 20-year run.

       4.Salvage therapy with allogeneic invariant natural killer T cells in a heavily pre-treated germ