2024年，全球藥品市場繼續(xù)上演巔峰對決，排名前十的藥物全球年銷售額均邁過了100億美元大關(guān)，覆蓋腫瘤、代謝、心血管、病毒、免疫炎癥等多個領(lǐng)域。這些藥物不僅是企業(yè)的業(yè)績支柱，更是激烈市場競爭的縮影。但在這場巔峰對決中，Sanofi與Regeneron聯(lián)合開發(fā)的Dupixent卻顯得特立獨行。它不僅以141億美元銷售額躋身全球第三大藥物，更在呼吸疾病這個長期由吸入制劑主導(dǎo)、對創(chuàng)新極度遲鈍的領(lǐng)域，完成了一次劃時代的突破。2024年6月，它成為首個也是目前唯一一個獲批治療慢性阻塞性肺?。–OPD）的生物制劑。

       今年7月，Dupixent的最大潛在競品之一、Roche的anti-ST2抗體astegolimab在關(guān)鍵III期Arnasa研究中宣告失敗。至此，曾被寄予厚望的IL-33靶點在COPD賽道連遭打擊。這一事件，不僅進一步鞏固了Dupixent的唯一地位，也暴露出整個行業(yè)在攻克COPD免疫治療上的艱難。

       1. 全球前十藥物競爭場面

       從2024年全球藥物銷售排名來看，十款年銷售額突破百億美元的藥物可劃分為五大領(lǐng)域：腫瘤、代謝、心血管、病毒和免疫炎癥。Keytruda和Darzalex代表著免疫腫瘤領(lǐng)域的巔峰戰(zhàn)力；Ozempic與Mounjaro主宰代謝市場；Eliquis引領(lǐng)心血管抗凝治療；Biktarvy則占據(jù)抗HIV核心地位；而Dupixent、Stelara和Skyrizi則是炎癥與免疫學(xué)的三大旗艦產(chǎn)品。

       然而，在這份榜單中，真正能夠領(lǐng)略一覽眾山小的，并非是銷售額最高者，而是增長路徑最受限制者。Keytruda雖然遙遙領(lǐng)先，但其生命周期管理進入尾聲。面對2028年后即將到來的專利懸崖，以及一系列PD-1生物類似藥在歐美市場布局推進，默沙東必須依賴適應(yīng)癥新增和組合療法來支撐未來增長。

       Ozempic目前仍站在代謝市場的高地，但已被其一生對手tirzepatide（Mounjaro/Zepbound）大幅侵蝕市場空間。后者以更優(yōu)的HbA1c控制和體重管理效果迅速攀升，并且逐步獲得肥胖癥適應(yīng)癥的全球性擴展。與此同時，GLP-1類藥物的產(chǎn)能瓶頸與醫(yī)保政策限制，也讓Ozempic的市場擴張遭遇現(xiàn)實阻礙。Tirzepatide在裂土封侯的同時，也日益感受到身后追逐者的壓力。

       Eliquis的前景則被專利戰(zhàn)陰霾所籠罩。盡管目前在美國尚未迎來仿制藥沖擊，但法院判決與ANDA申請已接踵而至，一旦專利保護不再堅固，其市場地位將迅速被蠶食。Biktarvy作為Gilead的HIV核心資產(chǎn)，目前尚具穩(wěn)定銷售，但長效注射劑與治療方式革新趨勢日益明顯，長遠來看也不無被替代風(fēng)險。

       在免疫炎癥板塊，Stelara正處于專利保護的尾聲，生物類似藥在歐洲市場已箭在弦上。Skyrizi雖為近年來快速成長的新星，其IL-23靶點在銀屑病和炎癥性腸病中確立良好口碑，但隨著Tremfya、Ilumya等同類機制藥物陸續(xù)獲批并發(fā)起價格競爭，Skyrizi也將不可避免地走入"機制內(nèi)卷"的泥潭。

       在這一切之中，唯有Dupixent顯得格外平靜，專利保護完好，機制無同類產(chǎn)品復(fù)制，適應(yīng)癥持續(xù)拓展，且剛剛進入一個此前無人染指的空白領(lǐng)域：COPD。

       2. COPD領(lǐng)域的"舉世皆醉我獨醒"

       慢性阻塞性肺病是全球第三大死因，也是慢病治療中最遲遲未被免疫療法攻克的領(lǐng)域之一。過去幾十年，ICS (吸入性糖皮質(zhì)激素)、LABA (長效beta 2受體激動劑)、LAMA (長效膽堿藥) 三類吸入制劑建立了基礎(chǔ)治療框架，但急性加重控制乏力、系統(tǒng)性炎癥未獲根除的痛點始終存在。

       醫(yī)藥企業(yè)不乏挑戰(zhàn)者。AZ則嘗試以Benralizumab（抗IL-5Rα）和tozorakimab（抗IL-33）阻斷嗜酸粒細胞通路及其上游信號網(wǎng)絡(luò)，但在COPD的關(guān)鍵II/III期研究中均未達主要終點，療效受挫。而2025年7月，Roche的astegolimab再一次擊碎行業(yè)希望。這款anti-ST2單抗曾在IIb期研究中取得15.4%的急性加重率下降，但在關(guān)鍵III期Arnasa研究中僅實現(xiàn)14.5%的非顯著性降低，未達預(yù)設(shè)終點，宣告失敗。

       Roche在公告中指出，"兩項研究中的加重發(fā)生率均低于預(yù)期"，這意味著即便藥物有效，也難以在統(tǒng)計學(xué)上得到支持。在COPD這樣的慢性進展型疾病中，研究設(shè)計必須準(zhǔn)確評估真實病情波動，否則極易產(chǎn)生"假陰性"。Roche在2021年已放棄該藥用于哮喘和COVID肺炎的研究，這次失敗也極可能宣告其在IL-33路徑上的全面退出。

       盡管GSK的Nucala于2025年獲得FDA批準(zhǔn)用于嗜酸性表型COPD患者，成為首個IL-5通路生物藥在該領(lǐng)域的突破，但它未來很難撼動Dupixent的主導(dǎo)地位。與Nucala依賴高嗜酸粒細胞水平的窄人群不同，Dupixent通過IL-4/IL-13通路覆蓋更廣泛的Th2炎癥機制，療效更穩(wěn)定、人群更廣，且商業(yè)化啟動遠超對手。市場反饋已經(jīng)顯示，Dupixent在COPD賽道的勢能不僅未被削弱，反而因Nucala的"補充性角色"進一步鞏固其領(lǐng)跑者地位。

       3. Dupixent成功基因是什么？

       Dupixent的成功，表面上是機制的勝出，實則是路徑策略的勝出。它并非孤注一擲押寶某一機制，而是借助自身已在哮喘、CRSwNP等疾病中驗證的IL-4/IL-13信號阻斷邏輯，穩(wěn)步向COPD推進。

       與Roche和AZ傾向于"全人群"設(shè)計不同，Sanofi與Regeneron采用了精準(zhǔn)分型入組策略，僅招募外周嗜酸粒細胞計數(shù)≥300/μL的患者。這不僅提升了應(yīng)答率，也增強了結(jié)果在監(jiān)管層面的說服力。此外，其采用的年急性加重率作為主要終點，與COPD患者最核心的臨床需求直接相關(guān)，具備較強的現(xiàn)實轉(zhuǎn)化能力。

       當(dāng)機制爭議尚未厘清、人群選擇模糊不清、終點設(shè)置爭議紛紛的對手紛紛受阻時，Dupixent選擇了最穩(wěn)妥的路線。它避開了全人群風(fēng)險，聚焦于可驗證的亞型人群，并以扎實的適應(yīng)癥外推邏輯，贏得了監(jiān)管與市場的雙重認可。

       在目前的賽道中，除Dupixent和Nucala之外尚無任何一款生物制劑在COPD中取得批準(zhǔn)。Tezspire雖然在哮喘中已有布局，但其在COPD領(lǐng)域的研究尚處探索階段。GSK在IL-5通路上的嘗試雖早，但受限于缺乏響應(yīng)生物標(biāo)志物與效應(yīng)轉(zhuǎn)化困難，已逐漸退居二線。BTK抑制劑、PDE4新型機制雖有早期研究報道，但距離實現(xiàn)商業(yè)化尚遠。

       換言之，未來2-3年內(nèi)，Dupixent大概率將在COPD生物制劑市場中享有一段真正的窗口期紅利。這不僅意味著短期市場獨占，還可能借助先發(fā)優(yōu)勢建立醫(yī)生使用習(xí)慣、醫(yī)保路徑通暢度、甚至指南地位的長期護城河。

       在慢性病市場中，領(lǐng)先一輪，常常意味著領(lǐng)先一個生命周期。

       4. 從單點突破到系統(tǒng)布局，Dupixent的PIP傾向

       2025年，Sanofi與Regeneron對Dupixent的發(fā)展已不再滿足于重磅藥物這一定位，他們更大膽地提出了一個明確的愿景：到2030年，將Dupixent打造為一個年銷售額達到220億美元的"平臺型生物制劑（platform biologic）"。在當(dāng)前全球生物藥增長進入結(jié)構(gòu)性放緩的背景下，這一目標(biāo)不僅彰顯出對產(chǎn)品臨床潛力的信心，更反映了他們在呼吸領(lǐng)域打開新空間后的戰(zhàn)略再加碼。

       實現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵，毫無疑問落在了COPD這張牌上。Dupixent作為首個獲批用于COPD治療的生物藥，自2024年9月獲得FDA批準(zhǔn)以來，其在美國市場的商業(yè)化進展可謂創(chuàng)紀錄。根據(jù)Sanofi首席財務(wù)官Brian Foard在2025年第一季度財報電話會上披露，Dupixent目前在美國的醫(yī)保覆蓋率已達到90%（Medicare）和88%（商業(yè)保險），并成為公司呼吸領(lǐng)域歷史上啟動最快的產(chǎn)品。尤其是在一個以往被認為對創(chuàng)新免疫藥物"接受度保守"的呼吸專科領(lǐng)域，這一啟動速度反映出明確的臨床未滿足與市場接受度之間的高度耦合。

       Sanofi CEO Paul Hudson坦言，許多COPD患者"已經(jīng)習(xí)慣于慢性病困境，不再期待改變"，因此公司正在加大對肺科醫(yī)生和患者的教育投入，主動構(gòu)建對該療法機制和獲益的認知基礎(chǔ)。除了美國，目前Dupixent已在8個國家獲批COPD適應(yīng)癥，2025年將成為該適應(yīng)癥全球爆發(fā)的轉(zhuǎn)折之年。

       如果說COPD是Dupixent近年的戰(zhàn)略重兵，那特應(yīng)性皮炎與哮喘則是其根基所在。作為首 款靶向IL-4Rα的單抗，Dupixent在皮膚病、呼吸系統(tǒng)與鼻咽過敏三大板塊的逐層外推構(gòu)建了橫跨多個專科的銷售網(wǎng)絡(luò)，從而具備了超級重磅炸彈普遍具有的PIP（Pipeline-in-a-pill，藥物即管線）。

       目前，它已獲得六項適應(yīng)癥的全球批準(zhǔn)。2025年，Dupixent已拿下其第七項適應(yīng)癥：慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU），并預(yù)計將在年內(nèi)獲得第八項適應(yīng)癥天皰瘡（bullous pemphigoid）的批準(zhǔn)。這意味著，其"PIP模型"已不僅限于過敏/炎癥領(lǐng)域，更試圖打入復(fù)雜皮膚病、免疫調(diào)節(jié)病等邊緣適應(yīng)癥，從而延長生命周期。在Sanofi與Regeneron的長期愿景中，Dupixent不是一個單藥，而是一個平臺型資產(chǎn)，一個可以拓展多個靶向Th2炎癥適應(yīng)癥的旗艦分子。

       在銷售層面，Dupixent增長勢頭亦強勁：2025年第一季度銷售額為35億歐元（約合40億美元），同比增長20%。 2025年第一季度賽諾菲總收入為99億歐元，同比增長10%，Dupixent是主引擎之一。賽諾菲預(yù)計其銷售額將在2028年前突破200億美元，而在Regeneron的內(nèi)部評估中，其估值影響已遠遠超出原本單適應(yīng)癥藥物的水平。

       5. 輝瑞COPD資產(chǎn)受熱捧

       盡管Dupixent在生物制劑領(lǐng)域獨占鰲頭，市場競爭卻并未停歇。2025年7月，GSK宣布與中國恒瑞醫(yī)藥達成一項高達120億美元的戰(zhàn)略合作協(xié)議，這是近年來呼吸疾病領(lǐng)域最 具分量的跨國交易之一。GSK將支付5億美元預(yù)付款，獲得多達12個創(chuàng)新藥物在大中華區(qū)以外市場的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利。其中最受矚目的，是一款處于臨床早期階段的PDE3/4雙重抑制劑HRS-9821。

       這一機制被認為兼具支氣管擴張與抗炎雙重效果，覆蓋當(dāng)前ICS（吸入性糖皮質(zhì)激素）或生物制劑療效不足的患者群體。在恒瑞的早期研究中，HRS-9821已展現(xiàn)出較強的支氣管舒張能力與抗炎潛力。GSK方面表示，該項目正好契合其"覆蓋最廣泛COPD患者譜系"的戰(zhàn)略，尤其是那些對現(xiàn)有生物藥不適應(yīng)或療效有限的患者。

       不同于Dupixent通過攔截IL-4/IL-13通路精準(zhǔn)介入2型炎癥機制，PDE3/4抑制劑是一種非生物藥、非吸入劑的新型小分子候選物，其潛在優(yōu)勢在于口服給藥便捷性與機制通用性。這也意味著它可能更適用于早期或輕中度患者群體，形成對Dupixent主打中重度2型炎癥人群的補位甚至下沉態(tài)勢。

       此外，GSK-恒瑞的協(xié)議中明確：恒瑞將主導(dǎo)至I期的早期開發(fā)，之后GSK將獲得全球獨家推進權(quán)，除大中華區(qū)之外的市場將歸GSK商業(yè)化。這種模式不僅加快了跨國公司在新興機制上的全球布局速度，也讓中國本土企業(yè)通過"早期科學(xué)+海外放大"路徑，真正參與到了全球藥物創(chuàng)新生態(tài)的核心環(huán)節(jié)。

       從競爭格局看，這筆交易一方面反映了全球?qū)γ庖吲c炎癥型COPD治療的持續(xù)關(guān)注，另一方面也意味著Dupixent雖然暫時領(lǐng)先，但其市場地位可能面臨機制差異化挑戰(zhàn)者的崛起。尤其是在慢性病領(lǐng)域，口服、非抗體類藥物的依從性優(yōu)勢極有可能成為未來制勝關(guān)鍵點。

       HRS-9821雖尚處臨床早期，卻代表著一種潛在路徑突圍信號：在Dupixent構(gòu)筑Th2炎癥治下的新秩序之際，業(yè)界已開始尋找另一個不依賴生物標(biāo)志物、不依賴抗體制劑的新破局口。這也為COPD這個復(fù)雜病種的免疫治療未來，注入了新的變量。

       6. 啟示：靜水深流中的最大贏家

       在全球醫(yī)藥的權(quán)力金字塔中，頂級藥物的競爭歷來不是單點爆發(fā)的競速賽，而是一場跨越機制、周期、地理、監(jiān)管與資本的綜合實力角逐。2024年的十強藥物排行榜，是一張最真實的戰(zhàn)況投影圖。它讓我們看到，頂級藥物的生命周期不僅受限于療效和定價，更取決于整個市場的可持續(xù)性與差異化定位能力。

       Keytruda以腫瘤免疫治療的革命者形象問鼎榜首，但它的未來注定卷入生物類似藥、醫(yī)保談判與下一代免疫平臺的重構(gòu)；Ozempic的黃金期受限于雙重機制競品的激烈夾擊與產(chǎn)能現(xiàn)實；Eliquis的抗凝霸權(quán)正等待專利懸崖落錘；Biktarvy的HIV方案終將面對治療模式的深度革新；Stelara、Darzalex、Skyrizi也都面臨各自生命周期晚期或機制擁擠的壓力。

       在這一切之中，Dupixent的獨特之處不在于它最強、最新、最貴，而在于它最穩(wěn)。它成長于明確的免疫機制，扎根于多器官2型炎癥病理基礎(chǔ)之上，在監(jiān)管、醫(yī)保、患者端均保持高度協(xié)同性，且成功地避開了自身免疫疾病治療中的激烈內(nèi)卷。它不是科技躍遷的產(chǎn)物，而是機制理性、路徑嚴謹、戰(zhàn)略定力的結(jié)晶。

       更值得一提的是，Dupixent用實際表現(xiàn)挑戰(zhàn)了過去醫(yī)藥行業(yè)對重磅藥物的慣性認知。在很長一段時間內(nèi)，人們普遍認為一款藥物若要進入百億美元俱樂部，必須具備兩個特征：高致命疾?。ㄈ绨┌Y、HIV）、或高度剛需性（如糖尿?。?。而Dupixent所面對的適應(yīng)癥，從哮喘到鼻息肉，從特應(yīng)性皮炎到嗜酸性食管炎，在傳統(tǒng)上都不被視為能做大盤的市場，但它卻用可復(fù)制機制與臨床精準(zhǔn)人群，走出了一條穩(wěn)健路徑。

       它的路徑，為未來更多"次重量適應(yīng)癥"策略提供了范式參考：通過科學(xué)統(tǒng)一的機制，在多個中等體量適應(yīng)癥中積沙成塔，構(gòu)建龐大的藥物生態(tài)系統(tǒng)。這種系統(tǒng)式增長正成為下一代藥物商業(yè)化邏輯的關(guān)鍵所在。Dupixent不是這個時代中最耀眼的明星，卻可能是最值得借鑒的那個腳本編劇。

       參考資料：

       Waldron, J. Roche's COPD drug flunks phase 3 trial, denting hopes of approval this year. Fierce Biotech. 21. 07. 2025.

       [Ad hoc announcement pursuant to Art. 53 LR] Roche provides update on astegolimab in chronic obstructive pulmonary disease. Roche Press Release. 21. 07. 2025.

       Waldron, J. AstraZeneca execs 'not worried' after IL-33 drug fails to improve COPD breathing in phase 2. Fierce Biotech. 08. 09. 2024.

       Dunleavy, K. Sanofi and Regeneron's high-flying Dupixent on course for an 'inflection year' in COPD. Fierce Pharma. 24. 04. 2025.

       Waldron, J. GSK strengthens COPD offering via $12B biobucks, 12-program deal with China's Hengrui Pharma. Fierce Biotech. 28. 07. 2025.