前段時間，甘露特納（GV-971）的全國范圍內(nèi)陸續(xù)斷貨瞬間引起了市場的激烈反應，作為一款爭議極大的藥物，甘露特納的背后，其實也蘊藏著阿爾茲海默病（AD）患者面臨的巨大困境，即患者需求與臨床供給的尖銳矛盾。目前對于阿爾茲海默病的治療，國內(nèi)獲批的治療藥物中，基本是上市已經(jīng)超 20 年的老藥，能延緩病程的 disease-modifying （疾病修飾）藥物幾乎是空白的。這并非中國獨有：全球 5000 多萬阿爾茲海默病患者等待救命藥，過去 20 年超 200 種候選藥折戟，成功率不足1%。

       據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會數(shù)據(jù)，全球每3秒就會新增1名癡呆癥患者，其中阿爾茨海默病占比60%-70%。目前，全球阿爾茨海默病患者已超過5000萬人，預計到2050年這一數(shù)字將突破1.5億。這種神經(jīng)退行性疾病以進行性認知功能減退和行為損害為主要特征，患者從輕度記憶障礙逐漸發(fā)展為完全喪失自理能力，不僅給患者自身帶來巨大痛苦，更給社會醫(yī)療體系和家庭照護帶來沉重負擔。據(jù)統(tǒng)計，全球每年用于阿爾茨海默病相關(guān)的醫(yī)療支出超過1萬億美元，家庭照護者的無形付出更是難以量化。

       阿爾茨海默病新藥的研發(fā)經(jīng)歷了漫長的黑暗，屢敗屢戰(zhàn)后，2021年FDA頂著爭議加速批準渤健與衛(wèi)材的Aβ單抗Aducanumab，雖引發(fā)軒然大波且該藥三年后黯然退市，卻意外提振了研發(fā)信心。歷經(jīng)數(shù)十年探索，隨著Lecanemab（Leqembi）和Donanemab（Kisunla）近年獲FDA完全批準，阿爾茨海默病藥物開發(fā)終獲階段性突破，但這些進展，目前來看并不足夠。

       01 巨頭逐鹿

       由于AD藥物的巨大投入，目前還是由MNC來主導新藥的研發(fā)，其管線布局和臨床進展直接影響著整個領(lǐng)域的發(fā)展方向。

       禮來是少數(shù)取得重大進展的MNC，其推出的 Donanemab 早已經(jīng)在全球多個國家獲批上市，在今年，Donanemab新的給藥方式又獲得了FDA批準，試驗結(jié)果顯示，新的滴定方案可顯著降低與水腫/滲出相關(guān)的淀粉樣蛋白成像異常（ARIA-E）發(fā)生率，同時仍實現(xiàn)了相似水平的淀粉樣斑塊清除和P-tau217的降低，這是禮來在AD領(lǐng)域又一次取得了巨大進展。

       除了 Donanemab，禮來的另一款抗 Aβ 單抗 Remternetug 也已推進到臨床試驗后期，該藥物在中國已啟動 Ⅲ 期臨床試驗，和 Donanemab對比，Remternetug的優(yōu)勢在于副作用更小，采用皮下注射給藥，比現(xiàn)有經(jīng)靜脈輸注的獲批治療方法更便捷、給藥頻率更低（每3個月一次），且侵入性更小。在針對癥狀性常見AD患者的早期臨床試驗中，Remternetug已被證明能夠強效清除β淀粉樣蛋白斑塊，其效果與Donanemab相當。

       和禮來的幸運不同，羅氏已經(jīng)在AD藥物研發(fā)上栽了很多次跟頭，其在近年一連放棄了三款AD候選藥物，其中兩款開發(fā)時長超過10年。但在近期，羅氏宣布即將迎來曙光。其在在阿爾茨海默?。ˋD）協(xié)會國際會議（AAIC）上公布其AD管線的最新進展，包括其在研抗體trontinemab在1b/2a期Brainshuttle AD研究的最新積極數(shù)據(jù)。研究數(shù)據(jù)顯示，trontinemab可持續(xù)實現(xiàn)快速且顯著的淀粉樣蛋白斑塊清除。

       Trontinemab 是一種正在研究的Brainshuttle 雙特異性 2+1 淀粉樣蛋白靶向單克隆抗體，專門設(shè)計用于增強大腦的可及性，以實現(xiàn)快速減少阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白。該抗體基于羅氏專有的 Brainshuttle 技術(shù)，將淀粉樣蛋白 β 結(jié)合抗體與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR1）穿梭模塊相結(jié)合。因此，即使在低劑量下，trontinemab 也能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中實現(xiàn)高暴露量，從而快速且深入地清除淀粉樣蛋白。Ib/IIa 期 Brainshuttle AD 研究顯示，trontinemab能夠快速且顯著地減少大腦中的淀粉樣蛋白斑塊。此外，trontinemab 在安全性方面表現(xiàn)出色，ARIA-E 的發(fā)生率極低。

       圖1：Trontinemab Ib/IIa 期臨床數(shù)據(jù)（參考自羅氏官網(wǎng)）

       同時，羅氏還計劃開展一項針對臨床前期阿爾茨海默病患者的 Ⅲ 期臨床試驗，將研究人群拓展到具有較高認知能力下降風險但尚未出現(xiàn)明顯臨床癥狀的人群。這一決策反映出 "越早干預效果越好" 的共識，因為越來越多的研究表明，在阿爾茨海默病病理改變發(fā)生但臨床癥狀未顯現(xiàn)的階段進行干預，可能更有利于阻止或延緩疾病的進展。

       默沙東在阿爾茨海默病新藥研發(fā)領(lǐng)域的探索則體現(xiàn)了該領(lǐng)域研發(fā)的曲折性和復雜性。其曾經(jīng)研發(fā)的 verubecestat 是一種 β 位點淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶 1（BACE1）抑制劑，旨在通過抑制 BACE1 的活性，減少淀粉樣蛋白的生成，從而阻斷阿爾茨海默病的發(fā)病環(huán)節(jié)。然而，在 2017 年，默沙東宣布終止 verubecestat 的 III 期臨床試驗，原因是該藥物在試驗中未能顯示出對患者認知功能和日常生活能力的顯著改善作用。

       盡管 verubecestat 的試驗未獲成功，但它為 BACE1 抑制劑類藥物的研發(fā)積累了重要的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗。該藥物在認知功能改善上的失敗，間接質(zhì)疑了單純抑制淀粉樣蛋白生成的治療邏輯，促使行業(yè)重新思考阿爾茨海默病的發(fā)病機制和治療策略，推動了多靶點聯(lián)合治療策略的探索。目前，默沙東已調(diào)整研發(fā)方向，將目光投向 tau 蛋白等新靶點，如MK-1167和MK-2214，是默沙東在經(jīng)歷多次失敗后繼續(xù)沖擊的希望。

       02 改良興起

       如果說MNC是推動AD新藥開發(fā)的主力軍，其他藥企則在改良方面另辟蹊徑，康哲則是做了很好的范本，其引進的 ZUNVEYL 就是其中的代表， ZUNVEYL近期已經(jīng)正式在中國提交了上市申請。ZUNVEYL 屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑的改良品種，這類藥物通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性，減少神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的分解，提高大腦中乙酰膽堿的濃度，從而改善患者的認知功能，是目前輕中度阿爾茨海默病患者的一線用藥。

       從藥物化學角度來看，ZUNVEYL 的改良主要體現(xiàn)在藥代動力學特性的優(yōu)化上。傳統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊，存在半衰期短、血藥濃度波動較大等問題，這不僅需要患者頻繁給藥，還可能導致膽堿能副作用（如惡心、嘔吐、腹瀉等）的發(fā)生率增加。而 ZUNVEYL 通過采用先進的緩釋技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物在體內(nèi)的平穩(wěn)釋放，延長了藥物的作用時間，減少了血藥濃度的波動。這種藥代動力學特性的改善，不僅可以提高患者的用藥依從性，還可能降低膽堿能副作用的發(fā)生風險，提高藥物的安全性。

       這種基于成熟作用機制進行改良的研發(fā)路徑具有明顯的優(yōu)勢。一方面，由于其作用機制已經(jīng)得到充分驗證，研發(fā)風險相對較低，能夠在較短的時間內(nèi)完成臨床試驗并推向市場；另一方面，通過對現(xiàn)有藥物的優(yōu)化，可以快速滿足臨床對更安全、更有效的治療藥物的需求，為患者提供更多的治療選擇。

       圖2：ZUNVEYL 的 III 期臨床數(shù)據(jù)（參考自產(chǎn)品官網(wǎng)）

       從臨床需求角度分析，現(xiàn)有對癥治療藥物在療效持久性上仍存在不足。有數(shù)據(jù)顯示，約 30% 的阿爾茨海默病患者在使用傳統(tǒng)乙酰膽堿酯酶抑制劑 12 個月后會出現(xiàn)療效衰減的現(xiàn)象，需要調(diào)整治療方案。而ZUNVEYL 的 III 期臨床試驗結(jié)果顯示，其療效持續(xù)時間較傳統(tǒng)藥物延長約 25%，這可能與其穩(wěn)定的乙酰膽堿酯酶抑制率相關(guān)。

       不過需要明確的是，與其他乙酰膽堿酯酶抑制劑一樣，ZUNVEYL 仍然無法改變阿爾茨海默病的病理進程，其定位更多是作為一種對癥治療藥物，與 disease-modifying 藥物（如靶向淀粉樣蛋白或 tau 蛋白的藥物）聯(lián)合使用，構(gòu)成階梯式的治療方案，以更好地改善患者的癥狀，提高生活質(zhì)量。

       03 困境中繼續(xù)前行

       阿爾茨海默病新藥研發(fā)的高失敗率在整個醫(yī)藥領(lǐng)域都是罕見的，據(jù)統(tǒng)計超過 99% 的候選藥物在臨床試驗中失敗。這種高失敗率源于多重科學與技術(shù)障礙，這些問題相互交織，構(gòu)成了該領(lǐng)域發(fā)展的核心瓶頸。

       在發(fā)病機制層面，單一假說難以全面解釋阿爾茨海默病的復雜性。目前，主流的假說包括 β- 淀粉樣蛋白（Aβ）假說、tau 蛋白異常磷酸化假說、神經(jīng)炎癥假說、氧化應激假說等，但每種假說都只能解釋疾病的部分特征，無法涵蓋疾病的全部發(fā)生和發(fā)展過程。

       從病程的角度，阿爾茨海默病主要分為三個階段：臨床前期（前驅(qū)期AD）、輕度認知障礙（MCI）和癡呆（分輕度、中度及重度）。研究表明，MCI患者可以逆轉(zhuǎn)為認知正常狀態(tài)，因此，在MCI階段開展早期診斷與干預是改善認知功能，延緩疾病進展，甚至逆轉(zhuǎn)疾病的 "黃金窗口期"。過去幾年，阿爾茨海默病新藥開發(fā)逐漸顯示出從MCI及輕度阿爾茨海默病患者實現(xiàn)突破的趨勢，從單一靶點向多機制探索、從晚期治療向早期干預、從對癥處理向疾病修飾轉(zhuǎn)變的趨勢日益明顯。

       未來，阿爾茨海默病新藥研發(fā)的突破可能來自三個方面：一是多組學技術(shù)推動的疾病亞型分型，通過整合基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等多維度數(shù)據(jù)，實現(xiàn)阿爾茨海默病的精準分型，為 "同病異治" 提供科學依據(jù)；二是人工智能輔助的臨床試驗設(shè)計，利用 AI 技術(shù)對海量的患者數(shù)據(jù)進行分析，優(yōu)化受試者篩選標準，提高臨床試驗的效率和成功率；三是預防醫(yī)學策略的前移，通過生活方式干預（如合理飲食、適度運動、認知訓練等）與藥物預防相結(jié)合的方式，降低阿爾茨海默病的發(fā)病風險，從源頭上控制疾病的發(fā)生。

       圖3：阿爾茨海默病新藥研發(fā)靶點分布（參考自資料5）

       而當前阿爾茨海默病新藥研發(fā)呈現(xiàn)多元突破態(tài)勢：傳統(tǒng)抗體、小分子、疫苗與小核酸藥物、基因療法、蛋白降解劑等前沿技術(shù)并行發(fā)展，多種治療方式協(xié)同推進。與此同時，阿爾茨海默病診斷領(lǐng)域也迎來革新--FDA剛批準首個血液檢測手段（通過測量血漿pTau217及Aβ1-42比值），這為實現(xiàn)阿爾茨海默病的早期診斷與干預提供了重要支撐。

       盡管從管線數(shù)量來看，似乎阿爾茨海默病新藥研發(fā)開發(fā)處于欣欣向榮之態(tài)，但目前也只有Aβ完成了最終的成藥階段，仍還需要漫長的市場驗證階段。全球數(shù)以千萬計的患者仍在等待真正的曙光。

       參考資料：

       1. Roche presents new insights in Alzheimer's disease research across its diagnostics and pharmaceutical portfolios at AAIC；

       2. Merck & Co. assembles an Alzheimer's comeback with a next-gen precision focus

       3. 醫(yī)藥魔方：阿爾茨海默病"突圍"：口服Aβ抑制劑，下一個潛力破局者

       4.Amyloid-β and Tau: The Trigger and Bullet in Alzheimer Disease Pathogenesis，JAMA Neurol. 2014;71(4):505-508. doi:10.1001/jamaneurol.2013.5847

       5. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024