肝纖維化是許多肝病的初級(jí)發(fā)展階段，若未及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，則會(huì)進(jìn)一步惡化最終發(fā)展為肝硬化。腸道菌群作為人體最大的微生物群通過影響肝炎癥反應(yīng)對(duì)肝纖維化病理過程的進(jìn)展發(fā)揮加速或延緩作用。腸道與肝臟在解剖結(jié)構(gòu)及功能方面均存在關(guān)聯(lián)，腸細(xì)胞與肝細(xì)胞均起源于前腸組織，且腸道內(nèi)的淋巴細(xì)胞直接源于胚胎期的肝臟。肝臟具有雙重供血體系，門靜脈系統(tǒng)是主要的供血系統(tǒng)，而其可匯集大腸、小腸、脾臟及胃等器官的靜脈血入肝，因此肝臟與腸道關(guān)系緊密。腸道菌群紊亂可促使肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展，而肝纖維化疾病的形成也可促進(jìn)腸道菌群紊亂，兩者可以相互轉(zhuǎn)化。腸道內(nèi)血液流入肝臟可影響其代謝功能，而腸道病變也可進(jìn)一步引起肝損傷，認(rèn)為腸道內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素可侵入到腸道免疫系統(tǒng)造成腸源性感染，并直接影響肝臟。病理狀態(tài)下，當(dāng)腸道黏膜屏障被破壞，通透性提高，腸道內(nèi)大量毒性物質(zhì)經(jīng)門靜脈系統(tǒng)入肝，可促進(jìn)肝巨噬細(xì)胞活化而排除炎癥介質(zhì)，致使肝臟發(fā)生病理性改變。 

1、普氏糞桿菌

普氏桿菌可以從抗炎和保護(hù)腸屏障功能兩個(gè)方面延緩肝纖維化的進(jìn)展。研究表明，嚴(yán)重酒精性肝炎患者的腸道普氏糞桿菌相對(duì)缺乏，而這種細(xì)菌具有抗炎和保護(hù)黏膜的特性，其抗炎作用的部分原因是分泌的代謝物阻斷NF-κB活化和IL-8分泌。在腸道中，腸道菌群通過消化碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA），如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等，并將這些脂肪酸作為腸上皮細(xì)胞的能量來源，這個(gè)過程是維持腸壁屏障完整性所必需的。其中，丁酸鹽通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白和黏蛋白的表達(dá)有助于維持腸道屏障的完整性，而產(chǎn)生丁酸鹽的腸道菌種之一便是普氏糞桿菌。因此，普氏糞桿菌可通過保護(hù)黏膜來阻止細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物由門靜脈進(jìn)入肝。

2、乳酸菌

乳酸菌可通過抑制有害細(xì)菌的生成和保護(hù)腸道屏障功能減緩肝纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝病腸道微生物群顯示出變形桿菌和梭桿菌屬增加，擬桿菌屬和乳桿菌屬種類減少的現(xiàn)象。肝硬化時(shí)，拉氏菌科（Lachnospiraceae）和乳桿菌科減少，而腸桿菌科、產(chǎn)堿桿菌科和梭桿菌科顯著增加。乳酸菌有助于產(chǎn)生細(xì)菌素，如抗生素可抑制腸桿菌科的病原體，如沙門菌（Salmonella）或志賀菌（Shigella），且乳酸菌的過氧化物酶系統(tǒng)對(duì)其他細(xì)菌具有抑制作用，進(jìn)而可以減少由腸道進(jìn)入肝的細(xì)菌，減緩肝纖維化的進(jìn)程。另外，乳酸菌通過黏附在腸上皮細(xì)胞上，可保護(hù)腸上皮細(xì)胞免受病原性和侵襲性細(xì)菌的侵害，且它們的發(fā)酵產(chǎn)物包括 SCFA，如乳酸、丙酸或丁酸等可作為營(yíng)養(yǎng)提供給上皮細(xì)胞，進(jìn)而保護(hù)腸道屏障功能。

3、雙歧桿菌

與健康人群相比，肝硬化患者雙歧桿菌豐度顯著下降，HBV 感染可引起免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo) T 淋巴細(xì)胞、肝細(xì)胞/膽管上皮細(xì)胞釋放大量可溶性細(xì)胞間黏附因子-1損傷肝細(xì)胞，增加膠原合成，進(jìn)而引發(fā)肝纖維化。雙歧桿菌可抑制致病菌繁衍，平衡腸道菌群，促進(jìn)機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，增強(qiáng)免疫功能，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)控免疫應(yīng)答的作用。雙歧桿菌具有抗炎作用，可有效抑制可溶性細(xì)胞間黏附因子-1細(xì)胞因子釋放和膠原纖維合成，增強(qiáng)降解能力，控制肝纖維化發(fā)展進(jìn)程。在肝臟疾病小鼠中雙歧桿菌豐度較低，同時(shí)伴隨肝臟脂肪堆積、血脂異常、炎性細(xì)胞因子、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和纖維化程度較重，表明雙歧桿菌降低與肝纖維化產(chǎn)生相關(guān)。雙歧桿菌豐度降低可增加脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)，并進(jìn)一步提高 TNF-α、IL-1β及脂多糖水平增加腸道功能障礙及肝功能損害，而參與肝纖維化的進(jìn)展。研究表明，肝纖維化大鼠中雙歧桿菌豐度降低，且肝細(xì)胞凋亡增加，BCL-2基因表達(dá)降低，Bax表達(dá)降低，而采用雙歧桿菌相關(guān)制劑后可顯著改善這個(gè)現(xiàn)象，并通過調(diào)節(jié) Bcl-2/Bax而抑制肝細(xì)胞調(diào)亡，控制肝纖維化進(jìn)展。

4、雷氏普魯威登斯菌

膽堿是一種必需營(yíng)養(yǎng)素，對(duì)肝功能、大腦發(fā)育、神經(jīng)功能、肌肉運(yùn)動(dòng)和維持健康代謝非常重要。人體可將膽堿加工成磷脂酰膽堿（卵磷脂），有助于從肝排出極低密度脂蛋白（very low density lipo?protein，VLDL）顆粒，防止甘油三酯在肝積聚（肝脂肪變性），進(jìn)而防止肝損傷以及非酒精性脂肪肝和肝腫瘤的發(fā)生。此外，一些腸道細(xì)菌可以將膽堿轉(zhuǎn)化為三甲胺（trimethlamine，TMA），通過門靜脈循環(huán)轉(zhuǎn)移到肝，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為三甲胺 N-氧化物（trimethyl?amine N-oxide，TMAO）。隨著 TMAO 體循環(huán)的增加，機(jī)體產(chǎn)生磷脂酰膽堿的水平降低，甘油三酯在肝內(nèi)大量聚積導(dǎo)致肝損傷，進(jìn)而引起肝纖維化的發(fā)生。因此，TMA 的產(chǎn)生與肝纖維化密切相關(guān)，而雷氏普魯威登斯菌則是膽堿消耗和 TMA 產(chǎn)量最高的菌群之一，所以雷氏普魯威登斯菌可以通過大量產(chǎn)生TMA導(dǎo)致肝纖維化并加速其發(fā)展進(jìn)程。

5、大腸桿菌

大腸桿菌可通過產(chǎn)生酒精和增加酒精代謝產(chǎn)物乙醛促進(jìn)肝纖維化的形成與發(fā)展。在厭氧條件下，大腸桿菌進(jìn)行混合酸發(fā)酵，其主要產(chǎn)物是乙醇。由基于兒童 非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steato?hepatitis，NASH）患者的研究結(jié)果推測(cè)，結(jié)腸微生物群的代謝產(chǎn)物可能是NASH 患者血液酒精濃度升高的主要原因，并提出 NASH 發(fā)病的一種新機(jī)制：富含產(chǎn)酒精細(xì)菌（如大腸桿菌）的腸道微生物群持續(xù)產(chǎn)生比健康微生物群更多的酒精，酒精的誘變作用可導(dǎo)致ROS的生成增加，進(jìn)而導(dǎo)致肝炎的發(fā)生。另外，非酒精性肝病和酒精性肝病都表現(xiàn)出乙醇及其代謝物乙醛和乙酸水平的增加。其中，乙醛與削弱腸道緊密連接、破壞腸道屏障有關(guān)，也與腸道中抗菌肽的表達(dá)下調(diào)有關(guān)。通過乙醛對(duì)腸道的作用，更多的細(xì)菌及其產(chǎn)物由腸道進(jìn)入肝，引發(fā)炎癥和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。

6、幽門螺桿菌

幽門螺桿菌是一種普遍存在于人體胃部的致病菌，在肝臟疾病的進(jìn)展、發(fā)病機(jī)制和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用。多項(xiàng)證據(jù)表明幽門螺桿菌在胃十二指腸外疾病尤其是肝臟相關(guān)疾病中的作用。幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致易感個(gè)體患上肝炎、結(jié)腸炎和肝癌。將幽門螺桿菌感染列入原發(fā)性膽汁性膽管炎的病因名單，證據(jù)表明幽門螺桿菌感染通過誘導(dǎo)全身炎癥介質(zhì)的合成和增加腸道通透性，與肝臟炎癥、纖維化和壞死有關(guān)。除了這些后果之外，細(xì)菌通過膽道移位也會(huì)導(dǎo)致直接的肝臟損傷，誘發(fā)甚至引發(fā)致癌過程。有研究觀察幽門螺桿菌分離的細(xì)菌外膜囊泡對(duì)肝星狀細(xì)胞激活和肝纖維化標(biāo)志物表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)用幽門螺桿菌衍生的細(xì)菌外膜囊泡處理肝星狀細(xì)胞顯著增加了纖維化標(biāo)志物的表達(dá)。研究表明，幽門螺桿菌感染可能通過影響氧化應(yīng)激狀態(tài)、免疫交叉反應(yīng)調(diào)節(jié)血脂水平、改變腸道菌群等多重機(jī)制參與肝病的病理過程。幽門螺桿菌感染肝病的患者瘦素較低，TNF-α水平較高，會(huì)影響胰腺B細(xì)胞并減少胰島素分泌，增加肝胰島素抵抗，進(jìn)一步增加肝臟纖維化的發(fā)生。另有研究表明幽門螺桿菌感染為肝病患者肝纖維化形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示幽門螺桿菌感染與肝纖維化密切相關(guān)，幽門螺桿菌感染通過誘發(fā)和加重全身炎癥和免疫反應(yīng)，引發(fā)全身脂類物質(zhì)代謝紊亂和血管內(nèi)皮功能障礙，從而促進(jìn)肝纖維化形成。 

參考資料

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[2] 鄭博文,王佳慧,羅淑娟,等.腸道菌群豐度和多樣性對(duì)肝纖維化的加速或延緩作用及特殊菌群的防治研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2022,36(03):217-224.

作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。