2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎將聚光燈投向了Treg細(xì)胞——這一長期被忽視的“免疫剎車手”。三位科學(xué)家的突破性發(fā)現(xiàn)，不僅揭示了免疫系統(tǒng)如何避免攻擊自身，更為自身免疫病與腫瘤治療開辟了新路徑。從炎癥性疾病到癌癥，從IL-2偏向性藥物到工程化Treg療法，Treg正成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的熱土。

Treg 與 IL-2：免疫信號的精準(zhǔn)調(diào)控

IL-2 的獨(dú)特之處在于其具有雙重活性，這一特性與其受體的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和分布密切相關(guān)。IL-2 受體（IL-2R）由 α 鏈（CD25）、β 鏈（CD122）和 γ 鏈（CD132）組成，根據(jù)這些亞基的不同組合，形成了三種親和力不同的受體：高親和力三聚體受體（IL-2Rαβγ），主要在 Tregs 和 ILC2 細(xì)胞上組成性表達(dá)，并在 Teffs、活化的 B 細(xì)胞和單核細(xì)胞上瞬時表達(dá)；中等親和力二聚體受體（IL-2Rβγ），在 Teffs、記憶 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞上組成性表達(dá)；低親和力受體（僅含 IL-2Rα） ，其與 IL-2 的親和力遠(yuǎn)低于前兩者。

偏向性 IL-2 藥物的核心策略是精細(xì)調(diào)控 IL-2 與其受體的結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)特定的免疫調(diào)節(jié)效果，同時減少副作用。其中，IL-2Rβγ 偏向性藥物旨在選擇性地激活 Teffs 和 NK 細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如，Nektar 公司研發(fā)的 NKTR-214，作為首 款專為結(jié)合 IL-2Rβγ 設(shè)計的藥物，曾引發(fā)業(yè)界的廣泛關(guān)注。它通過工程化改造，將 IL-2 與平均六個 PEG 鏈偶聯(lián)，期望通過特異性結(jié)合 CD8+ T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞上的 IL-2Rβγ 受體，激活這些細(xì)胞并擴(kuò)增其數(shù)量，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。在早期的一線治療黑色素瘤研究中，NKTR-214 展現(xiàn)出了 52.6% 的客觀緩解率（ORR） ，給患者帶來了新的希望。然而，在后續(xù)的 III 期臨床試驗中，NKTR-214 聯(lián)合 Opdivo 治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤時，卻未能在無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和 ORR 等關(guān)鍵臨床指標(biāo)上展現(xiàn)出相對于 Opdivo 單藥的優(yōu)勢，這一結(jié)果不僅對 Nektar 的股價造成了重創(chuàng)，也給整個 IL-2Rβγ 偏向性藥物的研發(fā)領(lǐng)域帶來了巨大的挑戰(zhàn)。此后，其他類似藥物在臨床試驗中也紛紛折戟，未能取得理想的結(jié)果，使得這一研發(fā)方向陷入了困境。

與 IL-2Rβγ 偏向性藥物不同，IL-2Rα 偏向性藥物則聚焦于激活 Tregs，用于治療自身免疫性疾病。低劑量的 IL-2 優(yōu)先結(jié)合 Tregs 上組成型表達(dá)的高親和力 IL-2Rαβγ 受體，從而激活 Tregs，誘導(dǎo)免疫耐受。通過設(shè)計特異性的 IL-2Rα 偏向性藥物，可以進(jìn)一步增強(qiáng)對 Tregs 的激活作用，同時減少對其他免疫細(xì)胞的非特異性激活，降低藥物的毒性。信達(dá)生物研發(fā)的 IBI363 是一款具有創(chuàng)新性的 PD-1/IL-2 雙特異性融合蛋白藥物。在這款藥物中，IL-2 臂經(jīng)過精心設(shè)計改造，保留了對 IL-2Rα 的親和力，但削弱了對 IL-2Rβ 和 IL-2Rγ 的結(jié)合能力，從而顯著降低了毒性。而 PD-1 結(jié)合臂則巧妙地實(shí)現(xiàn)了對 PD-1 的阻斷和 IL-2 的選擇性遞送。在臨床前研究中，IBI363 展現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢。它能夠有效結(jié)合表達(dá) CD25 的免疫細(xì)胞群體，特別是 PD-1+CD25+ T 細(xì)胞及 Tregs，通過提升 Teff 與 Treg 的比例，顯著增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時有效減輕了傳統(tǒng) IL-2 治療伴隨的毒性反應(yīng)。在涉及數(shù)百名對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（IO）治療耐藥的肺癌患者、黑色素瘤患者，以及對 IO 治療無響應(yīng)的 “冷腫瘤” 腸癌患者等多個關(guān)鍵腫瘤類型的 I 期臨床研究中，IBI363 取得了積極的數(shù)據(jù)，彰顯了其作為下一代免疫治療基石藥物的巨大潛力，為自身免疫性疾病和腫瘤治療帶來了新的曙光。

CTLA-4 抗體再進(jìn)化：從 “廣譜抑制” 到 “精準(zhǔn)清除”

細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4（CTLA-4），作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的先驅(qū)靶點(diǎn)，早在 2011 年便憑借伊匹木單抗（Ipilimumab，Y 藥）的獲批，開啟了腫瘤免疫治療的新紀(jì)元。伊匹木單抗的出現(xiàn)，是腫瘤治療史上的一座重要里程碑，它首次證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在癌癥治療中的可行性和巨大潛力，為無數(shù)癌癥患者帶來了新的希望。然而，隨著臨床應(yīng)用的不斷深入，伊匹木單抗的局限性也逐漸凸顯出來。其最顯著的問題便是嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生率較高，這極大地限制了它的廣泛應(yīng)用和患者的耐受性。在臨床實(shí)踐中，許多患者因為無法承受伊匹木單抗帶來的嚴(yán)重副作用，不得不中斷治療，這不僅影響了治療效果，也給患者的生活質(zhì)量帶來了極大的負(fù)面影響 。

為了克服伊匹木單抗的局限性，新一代 CTLA-4 抗體的研發(fā)成為了腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。和鉑醫(yī)藥的 HBM4003 便是其中的杰出代表之一。HBM4003 采用了獨(dú)特的設(shè)計理念，通過對 Fc 段進(jìn)行精心修飾，引入 S239D 和 I332E 突變，實(shí)現(xiàn)了對抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC）活性的顯著增強(qiáng)。這一創(chuàng)新設(shè)計使得 HBM4003 對腫瘤組織中高表達(dá) CTLA-4 的 Treg 細(xì)胞具有極高的特異性剔除能力，能夠更精準(zhǔn)地清除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞，從而有效打破腫瘤的免疫逃逸機(jī)制。在一項針對多種實(shí)體瘤的臨床前研究中，HBM4003 展現(xiàn)出了強(qiáng)大的 Treg 細(xì)胞清除能力，在腫瘤組織中，Treg 細(xì)胞的數(shù)量在 HBM4003 的作用下顯著減少，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)得到了明顯改善，為免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用創(chuàng)造了有利條件 。

除了增強(qiáng) ADCC 活性外，HBM4003 還充分利用了其全人源僅重鏈抗體分子量較小的獨(dú)特優(yōu)勢。較小的分子量賦予了 HBM4003 卓越的腫瘤滲透性，使其能夠更快速、更有效地穿透腫瘤組織，到達(dá)腫瘤細(xì)胞周圍，發(fā)揮其抗腫瘤作用。同時，這種小分子量的設(shè)計還使得 HBM4003 的半衰期縮短，能夠加快外周藥物的清除速度。這一特性在保證藥物在腫瘤組織中有效作用的同時，大大降低了藥物在全身循環(huán)系統(tǒng)中的暴露量，從而顯著減少了對全身免疫系統(tǒng)的非特異性激活，降低了系統(tǒng)性毒性的發(fā)生風(fēng)險。在臨床前的藥代動力學(xué)研究中，HBM4003 表現(xiàn)出了理想的體內(nèi)代謝特性，其在腫瘤組織中的濃度能夠迅速達(dá)到有效治療水平，并維持較長時間，而在外周血中的濃度則快速下降，有效避免了藥物在體內(nèi)的蓄積和潛在的不良反應(yīng) 。

在臨床研究中，HBM4003 的安全性和有效性得到了充分驗證。在針對晚期實(shí)體瘤患者的 1/2 期臨床試驗中，HBM4003 無論是單藥治療還是與抗 PD-1 抗體特瑞普利單抗聯(lián)合治療，都展現(xiàn)出了令人矚目的療效。在黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等多個瘤種中，HBM4003 都觀察到了明顯的腫瘤緩解，部分患者甚至達(dá)到了部分緩解（PR）的標(biāo)準(zhǔn)。在安全性方面，HBM4003 同樣表現(xiàn)出色。盡管在高劑量隊列中出現(xiàn)了一些劑量限制性毒性（DLT），但總體而言，其≥3 級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率遠(yuǎn)低于伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療（O 藥 + Y 藥）的隊列。特別是在聯(lián)合用藥的情況下，HBM4003 的安全性優(yōu)勢更加明顯，為患者提供了更安全、更有效的治療選擇。在一項針對黑色素瘤患者的聯(lián)合治療臨床試驗中，HBM4003 與特瑞普利單抗聯(lián)合使用，不僅顯著提高了患者的客觀緩解率，而且患者的耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)都是輕微的，可控的，患者能夠在保證生活質(zhì)量的前提下接受有效的治療 。

CCR8：腫瘤 Treg 的特異性標(biāo)記與靶點(diǎn)

在腫瘤免疫治療的前沿探索中，CC 趨化因子受體 8（CCR8）作為一個新興靶點(diǎn)，正逐漸嶄露頭角，為攻克腫瘤免疫逃逸難題帶來了新的希望。CCR8 屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，這一家族在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中扮演著至關(guān)重要的角色，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、遷移和存活等多種生理過程 。然而，由于其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和較低的免疫原性，GPCR 靶點(diǎn)的藥物開發(fā)一直面臨著巨大的挑戰(zhàn)。CCR8 卻憑借其在腫瘤微環(huán)境中的獨(dú)特表達(dá)模式，成為了腫瘤免疫治療領(lǐng)域中備受矚目的焦點(diǎn)。

CCR8 在腫瘤免疫逃逸過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其主要通過與配體 CCL1 的相互作用來實(shí)現(xiàn)這一過程。CCL1 是 CCR8 的主要配體，當(dāng) CCL1 與 CCR8 結(jié)合后，會激活一系列細(xì)胞內(nèi)信號通路，如 ERK、MAPK 級聯(lián)反應(yīng) 。這些信號通路的激活會導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡抵抗能力增強(qiáng)，從而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。CCL1/CCR8 信號軸還能驅(qū)使 Treg 細(xì)胞行使腫瘤免疫抑制功能。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）等細(xì)胞分泌的 CCL1 會募集 Treg 細(xì)胞到腫瘤生態(tài)位，使 Treg 細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中大量聚集。這些聚集的 Treg 細(xì)胞會通過分泌抑制性細(xì)胞因子，如 IL-10、TGF-β 等，抑制效應(yīng) T 細(xì)胞的活性，阻礙免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊，從而幫助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸 。

和鉑醫(yī)藥的 HBM1022 作為一款靶向 CCR8 的單克隆抗體，在攻克 CCR8 靶點(diǎn)的征程中展現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢和巨大的潛力。HBM1022 具有超高的親和力，能夠以皮摩爾（pM）級別的親和力特異性地結(jié)合 CCR8，這種高親和力使得 HBM1022 能夠更有效地與 CCR8 結(jié)合，從而增強(qiáng)對腫瘤 Treg 細(xì)胞的靶向作用。HBM1022 還通過去巖藻糖化修飾，顯著增強(qiáng)了抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC） 。在臨床前研究中，當(dāng) HBM1022 與表達(dá) CCR8 的腫瘤 Treg 細(xì)胞結(jié)合后，能夠迅速招募自然殺傷（NK）細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞。NK 細(xì)胞表面的 Fcγ 受體 IIIa（CD16a）會識別并結(jié)合 HBM1022 的 Fc 段，從而激活 NK 細(xì)胞，使其釋放穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒性物質(zhì)，對腫瘤 Treg 細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)殺傷 。

除了通過 ADCC 效應(yīng)直接清除腫瘤 Treg 細(xì)胞外，HBM1022 還能夠有效地阻斷 CCR8 與其配體 CCL1 的結(jié)合，從而切斷 CCL1/CCR8 信號通路，抑制腫瘤免疫逃逸。在體外細(xì)胞實(shí)驗中，當(dāng)加入 HBM1022 后，CCL1 誘導(dǎo)的癌細(xì)胞增殖、遷移和凋亡抵抗等現(xiàn)象得到了明顯的抑制。在腫瘤微環(huán)境中，HBM1022 能夠阻止 CCL1 對 Treg 細(xì)胞的募集，減少腫瘤微環(huán)境中 Treg 細(xì)胞的數(shù)量，同時抑制 Treg 細(xì)胞的免疫抑制功能，使效應(yīng) T 細(xì)胞能夠重新發(fā)揮抗腫瘤作用 。

在 MC38 小鼠結(jié)腸癌模型中，單獨(dú)使用 HBM1022 治療后，腫瘤的生長速度明顯減緩，腫瘤體積顯著縮小。當(dāng) HBM1022 與抗 PD-1 抗體聯(lián)合使用時，協(xié)同抗腫瘤效果更為顯著，部分小鼠的腫瘤甚至完全消失。這一結(jié)果表明，HBM1022 不僅自身具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，還能與現(xiàn)有的免疫治療藥物如抗 PD-1 抗體產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，為腫瘤患者提供更有效的治療方案 。

工程化 Treg 療法：從 “修復(fù)免疫” 到 “重塑耐受”

在自身免疫性疾病和炎癥性疾病的治療領(lǐng)域，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）細(xì)胞療法正逐漸成為研究的焦點(diǎn)，為那些飽受傳統(tǒng)治療手段局限性困擾的患者帶來了新的希望。Treg 細(xì)胞，作為免疫系統(tǒng)中的 “調(diào)節(jié)者”，天然具備負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的能力，能夠通過誘導(dǎo)和維持對自身抗原的耐受性，巧妙地維持體內(nèi)免疫平衡 。在健康個體中，Treg 細(xì)胞就像是一支訓(xùn)練有素的 “維和部隊”，時刻警惕并抑制著過度的免疫反應(yīng)，從而有效預(yù)防自身免疫性疾病的發(fā)生。

以 Sonoma Biotherapeutics 為代表的先鋒企業(yè)，正致力于將 Treg 細(xì)胞的這種天然優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新的治療方案。Sonoma 公司采用先進(jìn)的 Treg 過繼細(xì)胞療法，并結(jié)合獨(dú)特的 Teff 調(diào)節(jié)療法，旨在精準(zhǔn)調(diào)節(jié)免疫平衡，為多種嚴(yán)重的自身免疫和炎癥性疾病提供潛在的治愈性方案。在 Sonoma 的研發(fā)管線中，SBT-77-7101 是一款極具潛力的新型 CAR-Treg 細(xì)胞療法，專門針對難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者設(shè)計。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見且嚴(yán)重的自身免疫性疾病，其主要特征是關(guān)節(jié)的慢性炎癥，常常導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失 。傳統(tǒng)的治療方法雖然能夠在一定程度上緩解癥狀，但往往難以實(shí)現(xiàn)根治，且長期使用可能會帶來諸多副作用。SBT-77-7101 的出現(xiàn)，為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者帶來了新的曙光。這款 CAR-Treg 細(xì)胞療法就像是一把精準(zhǔn)的 “手術(shù)刀”，能夠直接作用于炎癥部位，通過特異性地識別和結(jié)合炎癥相關(guān)的抗原，釋放一系列免疫調(diào)節(jié)因子，抑制炎癥反應(yīng)，同時還能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，恢復(fù)免疫平衡 。在臨床前研究中，SBT-77-7101 展現(xiàn)出了強(qiáng)大的治療活性，能夠顯著減輕炎癥癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，為患者帶來持久的臨床緩解。

除了 SBT-77-7101，Sonoma 公司的另一款重要在研產(chǎn)品 SBT-11-5301 也備受關(guān)注。這是一種 Teff 調(diào)節(jié)生物制品，其獨(dú)特的作用機(jī)制在于幫助清除炎癥環(huán)境，為 Treg 細(xì)胞療法的有效實(shí)施創(chuàng)造有利條件。在自身免疫性疾病中，炎癥環(huán)境就像是一片 “混亂的戰(zhàn)場”，充斥著各種炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子，這些因素不僅會持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)失控，還會阻礙 Treg 細(xì)胞發(fā)揮正常的調(diào)節(jié)功能。SBT-11-5301 就像是一位 “戰(zhàn)場清理者”，能夠精準(zhǔn)地識別并清除炎癥環(huán)境中的有害因子，為 Treg 細(xì)胞的 “維和行動” 開辟道路 。目前，SBT-11-5301 正作為一種預(yù)處理劑進(jìn)行深入研究，不僅有望作為單藥療法治療 1 型糖尿病，還可能與 Treg 細(xì)胞療法平臺聯(lián)合使用，進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。1 型糖尿病是一種由于免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊胰腺中的胰島細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌不足的自身免疫性疾病。傳統(tǒng)的治療方法主要依賴于胰島素注射，但這種方法只能控制血糖水平，無法從根本上解決免疫系統(tǒng)的異常問題。SBT-11-5301 的研發(fā)，為 1 型糖尿病的治療提供了新的思路和方法，有望通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對疾病的根源性治療 。

結(jié)語

Treg的研究正從基礎(chǔ)科學(xué)快速走向臨床轉(zhuǎn)化，其“雙面性”——既可被激活以治療自免病，也可被清除以抗擊腫瘤——為藥物研發(fā)提供了豐富路徑。從IL-2信號偏向性設(shè)計，到CTLA-4、CCR8等靶點(diǎn)的精準(zhǔn)調(diào)控，再到工程化Treg療法，我們正見證一場免疫療法的“第二次浪潮”。未來，隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累與技術(shù)平臺的成熟，Treg有望成為繼PD-1/CTLA-4之后，免疫治療領(lǐng)域的又一大支柱。

參考來源：

1、 CCR8: a promising therapeutic target against tumor-infiltrating regulatory T cells

2、 Janeway's Immunology.