自1980年概念提出以來，過去幾十年中，MASH新藥研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗，超過百款藥物在此折戟，被稱為新藥領(lǐng)域的“研發(fā)黑洞”。

直至2024年，Madrigal的Resmetirom獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療伴有中度至晚期肝纖維化的非肝硬化MASH患者，這個(gè)長(zhǎng)期缺乏有效療法的市場(chǎng)才終于迎來了破冰時(shí)刻。

而時(shí)至今日，MASH更是在眾多跨國(guó)藥企與資本的推動(dòng)下，完成了一輪新的蛻變，越來越多投資者與藥企注意到MASH領(lǐng)域的突破，不僅從屢戰(zhàn)屢敗的困局中迅速突圍，邁向了一個(gè)全新的時(shí)代，MNC更是集體盯上了這個(gè)領(lǐng)域，邁向了一個(gè)全新的時(shí)代。

• 2025年10月9日，諾和諾德以最高52億美元現(xiàn)金的代價(jià)與Akero Therapeutics簽署最終收購(gòu)協(xié)議，成功將Akero用于MASH的核心藥物Efruxifermin（EFX）納入管線，與諾和諾德在GLP-1代謝疾病領(lǐng)域的領(lǐng)先地位形成互補(bǔ)。

• 2025年9月18日，羅氏（Roche）宣布以約35億美元總價(jià)收購(gòu)臨床階段生物技術(shù)公司89Bio。這筆重磅交易不僅彰顯了羅氏在心血管、腎臟與代謝疾?。–VRM）領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局決心，更將一款極具潛力的MASH藥物。

• 2025年8月15日，美國(guó)FDA正式宣布，諾和諾德的重磅肥胖藥物Wegovy獲得批準(zhǔn)，用于治療代謝功能障礙性脂肪性肝炎（MASH）伴中度至重度肝纖維化患者。這一決定不僅擴(kuò)展了Wegovy的適應(yīng)癥版圖，更在長(zhǎng)時(shí)間停滯的MASH治療領(lǐng)域投下了一枚重磅信號(hào)。

兩大現(xiàn)象

MNC集體盯上MASH

1. MASH交易量級(jí)翻倍

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開數(shù)據(jù)整理（如有錯(cuò)誤請(qǐng)指正）

據(jù)相關(guān)媒體統(tǒng)計(jì)，2022年全球MASH藥物合作交易總額尚不足5億美元，而到了2025年，該數(shù)字直接飆升至超76.2億美元，粗略增幅達(dá)1500%；其中單筆超10億美元的大額交易從2022年的0筆增至2025年的3筆，典型如勃林格殷格翰與瑞博生物的 siRNA療法合作、GSK與Boston Pharma的管線收購(gòu)以及近期羅氏與89Bio企業(yè)并購(gòu)。

這些交易不僅金額創(chuàng)紀(jì)錄，更覆蓋了RNAi、雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑、再生療法等多元技術(shù)路線，凸顯MNC對(duì)MASH技術(shù)布局的緊迫性。

2. MASH管線人手一個(gè)

部分全球MNC關(guān)聯(lián)MASH在研管線情況

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開數(shù)據(jù)整理（如有錯(cuò)誤請(qǐng)指正）

古言有云，天下熙熙皆為利來，MNC作為一家商業(yè)化企業(yè)，本質(zhì)上的絕大多數(shù)行為動(dòng)作的背后都無外乎兩個(gè)字“掙錢”。

而之所以重兵布局MASH，其本質(zhì)上也正是看中了該領(lǐng)域千億級(jí)的市場(chǎng)潛力、剛性的臨床治療需求與日趨成熟的技術(shù)研發(fā)環(huán)境形成的“價(jià)值共振”，也正是上述三者共同將曾經(jīng)的“研發(fā)黑洞”推向全球藥企競(jìng)逐的戰(zhàn)略高地，成為巨頭們押注未來增長(zhǎng)的必然選擇。

1. 千億市場(chǎng)

MASH的“千億市場(chǎng)”并非概念性噱頭，而是基于龐大患者基數(shù)、明確臨床需求與商業(yè)化驗(yàn)證形成的確定性賽道。

一方面，MASH的患者基數(shù)龐大且發(fā)病率持續(xù)上升（隨肥胖率的上升），一項(xiàng)Meta分析表明，MASH的全球患病率達(dá)5.27%，根據(jù)Frost & Sullivan預(yù)測(cè)，2030年中國(guó)及全球的MASH患病人數(shù)將分別達(dá)到0.56億人和4.9億人。龐大的患者基數(shù)催生了巨大的藥物市場(chǎng)，2030年中國(guó)及全球的MASLD/MASH藥物市場(chǎng)規(guī)模將分別達(dá)到355億人民幣和322億美元。

另一方面，由于龐大的患者基數(shù)催生了巨大的藥物市場(chǎng)，且MASH疾病的特性決定其患者具備明顯的長(zhǎng)期服藥性，穩(wěn)定且持久的治療需求。根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測(cè)，全球NAFLD/NASH相關(guān)藥物市場(chǎng)規(guī)模已由2016年的17億美元增長(zhǎng)至2020年的19億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）為2.82%。隨著疾病認(rèn)知和藥物研發(fā)的推進(jìn)，該領(lǐng)域市場(chǎng)正處于加速擴(kuò)容階段，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到322億美元，展現(xiàn)出巨大的臨床需求和商業(yè)化潛力。

圖片來源：弗若斯特沙利文報(bào)告

2. 治療剛需

從全球范圍看，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）已成為覆蓋各地區(qū)的慢性肝病“第一殺手”。作為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）的進(jìn)展階段，其臨床治療的剛需性除了上文中提及的龐大患者群體外，疾病進(jìn)展的“致命威脅”與傳統(tǒng)干預(yù)手段的“失效”也同樣重要。

疾病進(jìn)展的“致命威脅”方面，由于MASH具備隱匿進(jìn)展、多系統(tǒng)累及、結(jié)局致命的疾病特征，若缺乏有效干預(yù)，患者將面臨不可逆的健康危機(jī)，且危害遠(yuǎn)超肝臟損傷本身。

• 從肝臟局部進(jìn)展來看，MASH是肝硬化與肝癌的首要誘因。患者從脂肪性肝炎進(jìn)展至纖維化的概率高達(dá)50%，其中F2-F3期患者10年肝硬化率達(dá)20%，F(xiàn)4期肝硬化患者5年生存率僅60%，最終可能發(fā)展為肝衰竭或肝細(xì)胞癌，這就意味著幾乎全球每10例肝癌患者中就有1例是由MASH導(dǎo)致。更棘手的是，由于MASH早期癥狀隱匿，“發(fā)現(xiàn)即晚期”的治療困境在領(lǐng)域中尤為普遍（約70%的患者確診時(shí)已出現(xiàn)顯著纖維化）。

• 從全身危害來看，MASH作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使疾病本身具備了“雙重致命威脅”。美國(guó)大規(guī)模的調(diào)查顯示，MASH患者心肌梗死發(fā)生率達(dá)10.2%，伴有3~4期纖維化的患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較普通人增加1.55倍，而心血管疾病占MASH患者死因的25%，是肝臟相關(guān)死亡的2倍以上。即便是非肝硬化的MASH患者，90%仍合并肥胖、糖尿病、高血壓等共病，這些并發(fā)癥不僅加速肝病進(jìn)展，更顯著提升了致殘率與致死率，使得治療需求從“改善肝功能”延伸至“挽救生命”的核心層面。

傳統(tǒng)干預(yù)手段“失效”方面，對(duì)于現(xiàn)階段的MASH的臨床治療而言，一方面是傳統(tǒng)干預(yù)方式“治標(biāo)不治本”，現(xiàn)有手段已無法滿足日益增長(zhǎng)的臨床需求，另一方面長(zhǎng)期特效藥缺乏狀態(tài)也極大地限制了領(lǐng)域發(fā)展。

• 常規(guī)干預(yù)的MASH患者纖維化逆轉(zhuǎn)率僅20%。

• 強(qiáng)化干預(yù)的MASH患者逆轉(zhuǎn)率也僅65%，但實(shí)際依從性不足30%。

更關(guān)鍵的是生活干預(yù)治療對(duì)于中重度纖維化的患者而言，并無法阻止疾病進(jìn)展（臨床中約40%的強(qiáng)化干預(yù)患者仍會(huì)發(fā)展為肝硬化）。

直到2024年3月，甲狀腺激素受體β激動(dòng)劑瑞美替羅（Resmetirom）成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)用于治療非肝硬化MASH伴中重度肝纖維化（F2～F3期）患者的藥物。

截止目前，國(guó)內(nèi)仍無特異性治療藥物獲批，臨床采用“借藥治療”——使用降糖、降脂藥物間接干預(yù)，但這類藥物對(duì)肝臟纖維化的改善率不足 15%，且缺乏長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)。這種“40年藥物空白”與疾病的高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)形成尖銳矛盾，使得每一位MASH患者都面臨“無藥可用”的生存焦慮。

同中有異

MNC的管線與技術(shù)的差異化發(fā)展

圖片來源：CK醫(yī)學(xué)Pro

而在上述四大期望之下，MNC布局的技術(shù)路線之間也呈現(xiàn)出極大的差異化。其中，代謝調(diào)節(jié)與減少熱量攝入（消化調(diào)節(jié)）是當(dāng)前MASH治療的優(yōu)先策略，也是靶點(diǎn)管線數(shù)量最集中的領(lǐng)域；而纖維化改善與抗炎作為MASH疾病領(lǐng)域中的重要功能改變目標(biāo)，近年來，關(guān)于兩大領(lǐng)域的新藥研究也在日益增多，其中比較具有代表意義是FGF21R激動(dòng)劑、PPAR激動(dòng)劑與FXR激動(dòng)劑。

至此，MASH領(lǐng)域中形成了以THR-β為首，GLP-1、FGF21、FXR、PPAR與ACC為后繼者的全新靶點(diǎn)格局，且MNC藥企占據(jù)主要布局。

部分主流MASH靶點(diǎn)的情況分析

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，公開數(shù)據(jù)整理（如有錯(cuò)誤請(qǐng)指正）

①  THR-β：

以Rezdiffra為代表，憑借“口服便捷 + 全階段覆蓋”優(yōu)勢(shì)占據(jù)先發(fā)地位，2025年上半年銷售額已達(dá)3.5億美元，主要覆蓋F2-F3期非肝硬化患者，預(yù)計(jì)2030年該細(xì)分市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)80億美元。

作為現(xiàn)階段唯一獲批MASH的特效藥，在MNC中卻僅有羅氏有略微關(guān)聯(lián)性。

但與此同時(shí)，在THR-β用于MASH的治療領(lǐng)域中，國(guó)內(nèi)藥企卻占據(jù)目前全球的主導(dǎo)地位，恒瑞、東陽光藥業(yè)等企業(yè)通過快速跟進(jìn)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，已有多款候選藥物進(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ期，憑借成本與研發(fā)效率優(yōu)勢(shì)加速全球布局。相較之下，GLP-1類藥物雖在減重適應(yīng)癥上表現(xiàn)突出，但在MASH核心病理改善方面仍遜于THR-β，未來兩者更可能形成聯(lián)合用藥而非替代關(guān)系。

②  GLP-1：

作為目前MASH領(lǐng)域短期確定性最高的靶點(diǎn)方向，GLP-1兼具代謝調(diào)節(jié)與熱量控制兩方面功能目標(biāo)，是目前MNC藥企中布局最普遍的領(lǐng)域，目前已知的就有默沙東、禮來、諾和諾德、勃林格殷格翰等。

而GLP-1之所以能在MASH上“裂土封侯”，也并非單純意義上的減重標(biāo)簽的外延，而是建立在一套獨(dú)立、嚴(yán)格且與肝病結(jié)局直接相關(guān)的證據(jù)鏈之上。機(jī)制層面，它以GLP-1通路重塑能量攝入與胰島素抵抗，帶來系統(tǒng)性代謝改造，天然對(duì)“代謝主導(dǎo)型MASH”更有把握。

另外，由于肥胖、心血管風(fēng)險(xiǎn)與MASH三者疾病群體一定程度上存在極大的重疊，GLP-1藥物的應(yīng)用符合“一方多用”的底層邏輯。

據(jù)Wegovy相關(guān)中期數(shù)據(jù)顯示，63%的患者在不加重纖維化的前提下實(shí)現(xiàn)了MASH病理學(xué)緩解，另有37%在不加重炎癥的情況下獲得了纖維化分期的改善。而后續(xù)有望在2029年讀出關(guān)于驗(yàn)證對(duì)肝相關(guān)事件與生存的長(zhǎng)期獲益數(shù)據(jù)。

未來，GLP-1與Rezdiffra為代表的THR-β藥物聯(lián)用，甚至與FGF21、FAR激動(dòng)劑、PPAR等的聯(lián)用將成為最受期望的治療范式。

③  FGF21：

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）作為一種信號(hào)蛋白，屬于調(diào)節(jié)代謝的內(nèi)分泌FGF亞家族，專門負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)及能量代謝。FGF21與肝星狀細(xì)胞（HSCs）上的FGFR和β-Klotho（KLB）受體復(fù)合物結(jié)合，通過這種方式，抑制HSC激活成肌成纖維細(xì)胞，阻止產(chǎn)生肝損傷纖維化所需的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。

而肝臟因?yàn)槭求w內(nèi)血清FGF21的主要來源，因此可調(diào)節(jié)肝臟中脂質(zhì)和游離脂肪酸代謝，防止?fàn)I養(yǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的脂肪變性，同時(shí)增加脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。

在MASH患者體內(nèi)，F(xiàn)GF21用于減少肝細(xì)胞應(yīng)激和肝脂肪變性，防止與疾病相關(guān)的炎癥和纖維化過程。也因?yàn)槠銯GF21在MASH中的病理作用，其是繼GLP-1之后最受期待的潛在MASH靶點(diǎn)，非?；鸨?。

目前，在該靶點(diǎn)領(lǐng)域，已有羅氏（Pegozafermin）、默沙東（MK-3655）、諾華/GSK（BOS-580）、GSK（Pegbelfermin）、安進(jìn)（Efruxifermin）等諸多MNC布局。

挑戰(zhàn)與未來

1. 發(fā)病機(jī)制的不完善

就MASH而言，首先與絕大多數(shù)單一病因驅(qū)動(dòng)的疾病不同，其發(fā)病涉及代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、肝纖維化、腸道菌群失調(diào)等多維度病理過程，且個(gè)體間存在顯著差異，至今尚未形成統(tǒng)一的機(jī)制框架。

因此，一切靶點(diǎn)研究都極其依賴基礎(chǔ)理論研究，后者不暢也必定導(dǎo)致藥物研發(fā)因“靶向不準(zhǔn)”而受阻，比如糖尿病與MASH的因果關(guān)系尚未明確，二者的相互作用機(jī)制仍存爭(zhēng)議，這使得針對(duì)合并糖尿病的MASH患者的精準(zhǔn)藥物開發(fā)缺乏理論支撐，此外，MASH的疾病進(jìn)展并非線性，部分輕度患者可能快速發(fā)展為肝硬化，而部分重度患者卻長(zhǎng)期穩(wěn)定，這種異質(zhì)性的分子機(jī)制尚未闡明，導(dǎo)致藥物療效難以預(yù)測(cè)。

2. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與療效評(píng)估的困境

其實(shí)，對(duì)于早期MASH的新藥研發(fā)，之所以其折戟率較高，除了藥物療法本身的原因外，也與患者分層精準(zhǔn)度不足、療效評(píng)估體系存在局限與長(zhǎng)期療效驗(yàn)證周期漫長(zhǎng)有關(guān)。

以患者分層精準(zhǔn)度不足為例，代償期肝硬化患者可細(xì)分為“無臨床顯著性門靜脈高壓（CSPH）”和“有CSPH”兩個(gè)預(yù)后迥異的亞群，但此前Efruxifermin的IIb期試驗(yàn)未進(jìn)行此類分層，導(dǎo)致藥物對(duì)特定亞群的潛在益處被掩蓋，最終試驗(yàn)失敗。

再比如驗(yàn)證周期漫長(zhǎng)，MASH作為慢性疾病的顯著代表，其從最初癥狀出現(xiàn)到肝硬化、肝癌的病程正常情況下可達(dá)數(shù)年甚至數(shù)十年，新藥對(duì)疾病臨床風(fēng)險(xiǎn)的影響程度往往需要長(zhǎng)期隨訪，這導(dǎo)致部分新藥的藥物獲批時(shí)間嚴(yán)重延緩。

而面對(duì)上述挑戰(zhàn)，MASH研發(fā)也勢(shì)必需要在不斷調(diào)整過程中推進(jìn)，需從機(jī)制解析、臨床技術(shù)、治療策略到診療生態(tài)進(jìn)行系統(tǒng)性革新。

比如治療策略調(diào)整方面，既然單一靶點(diǎn)藥物難以覆蓋MASH的多病理環(huán)節(jié)，那么聯(lián)合治療則必將成為主流策略，目前來看，THR-β激動(dòng)劑與GLP-1類藥物聯(lián)用，一定程度上可實(shí)現(xiàn)“抗纖維化 + 代謝調(diào)節(jié)”的協(xié)同效應(yīng)，事實(shí)上，現(xiàn)有臨床中已有部分患者正在嘗試該聯(lián)用療法；而FGF21類似物與PPAR泛激動(dòng)劑聯(lián)用，則一定程度上或可具備良好的抗炎與纖維化逆轉(zhuǎn)作用。

未來，在MASH領(lǐng)域甚至可能逐步出現(xiàn)多種功能變化目標(biāo)的雙靶與多靶藥物。

小結(jié)

回首MASH近一年的發(fā)展，當(dāng)羅氏35億美元收購(gòu)89Bio的交易落槌，當(dāng)諾和諾德的 Wegovy的MASH適應(yīng)癥獲批、以52億美元現(xiàn)金并購(gòu)Akero，很明顯領(lǐng)域內(nèi)似乎已顯著告別“研發(fā)黑洞”的陰霾，開始逐漸邁入由MNC主導(dǎo)、多技術(shù)路線并行、資本密集涌入的產(chǎn)業(yè)新階段。

而這場(chǎng)集體布局中，代謝調(diào)節(jié)、消化調(diào)節(jié)、抗纖維化與抗炎作為目前MASH新藥研發(fā)領(lǐng)域中MNC最青睞的四個(gè)方向，一定程度上勾勒出MASH治療“全病理環(huán)節(jié)覆蓋”的核心邏輯。其中，代謝調(diào)節(jié)與消化調(diào)節(jié)是當(dāng)前MNC優(yōu)先選擇的策略，也是目前靶點(diǎn)管線數(shù)量最集中的領(lǐng)域。至于抗纖維化與抗炎兩者，近年來的新藥研究也在日益增多，比較具有代表意義是FGF21R激動(dòng)劑、PPAR激動(dòng)劑與FXR激動(dòng)劑。

當(dāng)然，縱然已有MNC保駕護(hù)航，MASH的新藥研發(fā)前路仍并非一片坦途。從發(fā)病機(jī)制到療效評(píng)估困境、再到商業(yè)化落地難題均是其未來亟待解決的困境。但也恰是這些困境，不僅將在未來激起世界各地科學(xué)家的好勝之心，也將讓百花齊放的MASH新藥領(lǐng)域，最終走向統(tǒng)一，最終讓千億市場(chǎng)真正落地。

總而言之，未來的MASH賽道，勢(shì)必不會(huì)是單一技術(shù)路線 “贏家通吃”，更可能是“精準(zhǔn)分層 + 聯(lián)合療法”的協(xié)同共贏，MASH領(lǐng)域終將實(shí)現(xiàn)從“管線繁榮”到“患者獲益”的質(zhì)變。

對(duì)于MNC而言，盯上MASH或許始于商業(yè)利益的考量，但最終將成就其在代謝疾病領(lǐng)域的長(zhǎng)期話語權(quán)；對(duì)于全球患者而言，這場(chǎng)競(jìng)逐的終極意義，是讓曾經(jīng)“沉默的肝病”不再致命，讓肝硬化、肝癌的恐懼逐漸消散。

參考來源