近日，Neuphoria Therapeutics公司宣布，其研發(fā)藥物BNC210在針對社恐急性治療的3期臨床試驗中未能達(dá)到主要終點，宣告失敗。消息一經(jīng)發(fā)布，公司股價大跌68%，市值蒸發(fā)超80%。
01 機(jī)制優(yōu)勢與臨床失利
在精神疾病藥物研發(fā)的前沿領(lǐng)域，BNC210曾是一顆備受矚目的新藥，作為一款新型靶向α7煙 堿乙酰膽堿受體（α7 nAChR）的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，BNC210的作用機(jī)制精準(zhǔn)而獨特，直指病癥根源。
大腦中的杏仁核和前額葉皮層，是與壓力、焦慮和情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域。當(dāng)這些區(qū)域的谷氨酸能系統(tǒng)過度活躍時，就會引發(fā)一系列焦慮癥狀。
BNC210通過與α7 nAChR特異性結(jié)合，巧妙地調(diào)節(jié)谷氨酸能系統(tǒng)的活性，使其恢復(fù)平衡狀態(tài)，從而達(dá)到緩解焦慮的目的。臨床前研究的結(jié)果令人振奮，它不僅展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗焦慮、抗壓力和抗抑郁活性，還在促進(jìn)恐懼消除方面表現(xiàn)出色，為治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）等疾病提供了新的可能性。
憑借這些突出的優(yōu)勢，BNC210在2021年12月成功獲得了FDA授予的快速通道資格，用于治療PTSD、其他創(chuàng)傷和壓力源相關(guān)疾病，以及急性治療社恐和其他焦慮相關(guān)疾病，成為精神疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域的焦點。
然而，新藥研發(fā)的道路從來都不是一帆風(fēng)順的。在AFFIRM-1三期臨床試驗中，BNC210遭遇了重大挫折。此次試驗采用了精心設(shè)計的多中心、雙盲、雙臂、平行組、安慰劑對照研究方案，旨在全面評估單次急性劑量BNC210（225mg）與安慰劑相比的安全性和有效性。
研究人員選取了“公開演講挑戰(zhàn)”這一經(jīng)典的焦慮模型，因為公開演講對于社恐患者來說，往往是引發(fā)強(qiáng)烈焦慮情緒的典型場景，能夠準(zhǔn)確地評估藥物的治療效果。在試驗中，患者被隨機(jī)分為兩組，分別接受單劑量225mg BNC210或匹配的安慰劑治療。
給藥后一小時，患者需要面對小部分觀眾進(jìn)行五分鐘的公開演講，并且有兩分鐘的準(zhǔn)備時間。試驗的主要終點設(shè)定為公開演講挑戰(zhàn)表現(xiàn)階段主觀痛苦感覺單位量表（SUDS）評分較基線的變化；次要終點則包括SUDS評分期待階段較基線變化、臨床總體印象-嚴(yán)重程度（CGI-S）量表變化、狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表（STAI-State）和患者總體印象-改善（PGI-I）量表等多個維度，從不同角度全面評估藥物的療效。
令人遺憾的是，試驗結(jié)果顯示，BNC210在主要終點上未能達(dá)到預(yù)期，與安慰劑組相比，其在降低SUDS評分方面沒有顯著差異，所有次要終點也均未達(dá)標(biāo)。這一結(jié)果無疑給BNC210的研發(fā)前景蒙上了一層陰影。盡管BNC210在安全性和耐受性方面仍然表現(xiàn)良好，與之前報告的研究結(jié)果一致，但其臨床療效的不確定性，使得Neuphoria不得不宣布停止SAD適應(yīng)癥的進(jìn)一步開發(fā)。
02 失敗背后
BNC210的失敗，并非孤立的個案，而是精神類疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域所面臨的重重困境的一個縮影。這一領(lǐng)域的研發(fā)難度，遠(yuǎn)超其他疾病領(lǐng)域，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：
首先，精神類疾病的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，至今尚未完全被人類揭開。與許多具有明確生理指標(biāo)和病理變化的疾病不同，精神類疾病涉及大腦的神經(jīng)生物學(xué)、心理學(xué)、遺傳學(xué)等多個層面的復(fù)雜交互作用。以社交焦慮障礙為例，它不僅與大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)環(huán)路異常有關(guān)，還受到個體的生活經(jīng)歷、心理創(chuàng)傷、性格特點以及社會環(huán)境等多種因素的影響。這種復(fù)雜性使得研發(fā)人員在尋找藥物作用靶點和開發(fā)有效治療方法時，面臨著巨大的挑戰(zhàn)。
其次，精神類疾病患者的異質(zhì)性極強(qiáng)。每一位患者的癥狀表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)病原因以及對藥物的反應(yīng)都可能存在顯著差異。同樣是社交焦慮障礙患者，有的可能在面對陌生人時極度緊張，有的則在公開場合發(fā)言時會出現(xiàn)強(qiáng)烈的焦慮反應(yīng)，還有的可能在社交活動前數(shù)天就開始出現(xiàn)焦慮情緒。這種個體差異導(dǎo)致很難找到一種適用于所有患者的通用藥物，研發(fā)人員需要針對不同的患者群體進(jìn)行細(xì)分研究，制定個性化的治療方案，這無疑大大增加了研發(fā)的難度和復(fù)雜性。
再者，精神類疾病藥物研發(fā)中的安慰劑效應(yīng)顯著，也是一個不容忽視的問題。在許多精神類疾病的臨床試驗中，安慰劑組的患者往往也會出現(xiàn)一定程度的癥狀改善，這使得評估藥物的真實療效變得極為困難。安慰劑效應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制尚不完全清楚，可能與患者的心理預(yù)期、對治療的信任以及大腦的自我調(diào)節(jié)等多種因素有關(guān)。在BNC210的AFFIRM-1試驗中，安慰劑組的患者在公開演講挑戰(zhàn)中的表現(xiàn)也有一定程度的改善，這在一定程度上掩蓋了BNC210的療效，導(dǎo)致試驗結(jié)果不盡如人意。
除了上述這些根本性的難題，本次BNC210的臨床試驗在設(shè)計和執(zhí)行方面也存在一些值得反思的地方。試驗中采用的“公開演講挑戰(zhàn)”模型，雖然是評估焦慮癥狀的經(jīng)典方法之一，但它是否能夠完全真實地模擬社交焦慮障礙患者在日常生活中所面臨的各種社交場景，還存在一定的疑問。在現(xiàn)實生活中，社交場景豐富多樣，包括與朋友聚會、與同事交流、參加社交活動等，而公開演講只是其中的一種特殊情況。因此，僅通過公開演講挑戰(zhàn)來評估藥物的療效，可能無法全面反映藥物在實際社交場景中的有效性。
03 是否還有“第二春”？
盡管在社交焦慮障礙適應(yīng)癥上遭遇了挫折，但BNC210的研發(fā)團(tuán)隊并沒有選擇放棄，而是將目光投向了創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD），希望能在這個領(lǐng)域為這款藥物找到新的發(fā)展契機(jī)。
PTSD是一種常見且嚴(yán)重的精神疾病，主要由個體經(jīng)歷或目睹如戰(zhàn)爭、暴力襲擊、嚴(yán)重事故、自然災(zāi)害等創(chuàng)傷性事件后引發(fā)?；颊叱３磸?fù)出現(xiàn)與創(chuàng)傷事件相關(guān)的侵入性回憶、噩夢，對類似場景產(chǎn)生強(qiáng)烈的恐懼和回避行為，同時還伴有過度警覺、注意力不集中、情緒波動等癥狀，這些癥狀會嚴(yán)重影響患者的日常生活、工作和社交功能，給患者及其家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。
此前，BNC210在治療PTSD的IIb期ATTUNE研究中取得了令人矚目的積極結(jié)果。該研究是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，共納入了212名PTSD患者，以1:1的比例隨機(jī)分為兩組，分別接受每日兩次900mg劑量的BNC210藥物單藥治療或安慰劑治療，療程為12周。研究結(jié)果顯示，基于PTSD癥狀嚴(yán)重程度評分（CAPS-5）變化，BNC210藥物相較于安慰劑在12周時癥狀出現(xiàn)了有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著降低，成功達(dá)到了研究的主要終點。
同時，在治療4周和8周時，也觀察到了CAPS-5評分的顯著變化。除此之外，在抑郁癥狀和睡眠狀況這兩個次要終點上，患者的量表評分也得到了顯著改善，抑郁癥狀由蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁評定量表（MADRS）評估，睡眠狀況由失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表（ISI）評估。
安全性方面，BNC210組最常見的（發(fā)生率>5%）不良事件包括頭痛、惡心和疲勞，與既往研究一致。雖然BNC210組有14例患者出現(xiàn)肝酶升高，而安慰劑組為2例，但這些情況與肝損傷無關(guān)，并且在大多數(shù)情況下無需停藥即可解決，表明BNC210具有良好的耐受性，可以長期給藥。
基于ATTUNE研究的積極結(jié)果，Bionomics計劃推進(jìn)BNC210的注冊性III期臨床試驗，并與FDA進(jìn)行接洽，討論BNC210在PTSD適應(yīng)癥中的注冊審批流程。如果BNC210在后續(xù)的III期臨床試驗中能夠繼續(xù)取得成功，那么它有望成為近20年來首 款獲批用于治療PTSD的新療法，為廣大PTSD患者帶來新的希望。
當(dāng)然，BNC210在PTSD領(lǐng)域的研發(fā)也并非一帆風(fēng)順。從社交焦慮障礙到PTSD，雖然兩種疾病在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制上存在一定的關(guān)聯(lián)，但畢竟是不同的適應(yīng)癥，患者群體、疾病特征和治療需求都有所差異。
在未來的研發(fā)過程中，需要充分考慮這些差異，優(yōu)化臨床試驗設(shè)計，選擇更加合適的患者群體和終點指標(biāo)，以確保能夠準(zhǔn)確評估BNC210在PTSD治療中的療效和安全性。
此外，市場競爭也是一個不可忽視的因素，隨著精神類疾病藥物研發(fā)的不斷推進(jìn)，越來越多的新藥正在進(jìn)入臨床試驗階段，BNC210需要在激烈的市場競爭中脫穎而出，才能真正實現(xiàn)其商業(yè)價值和社會價值。
04 結(jié)語
BNC210在社恐治療領(lǐng)域的失利，是創(chuàng)新藥研發(fā)路上的一次典型挫折。它提醒我們，科學(xué)與商業(yè)的成功之間，往往隔著無數(shù)臨床數(shù)據(jù)的考驗。然而，失敗并非終點——從社恐到PTSD，BNC210的探索仍在繼續(xù)。精神健康治療的征程道阻且長，但每一次嘗試都在為未來的突破積累經(jīng)驗。
參考來源：Neuphoria Therapeutics公司官網(wǎng)；Bionomics官網(wǎng)
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
