2024年7月時禮來以32億美元收購了專精整合素靶向的公司Morphic Therapeutic，Morphic Therapeutic的研究團隊由此轉(zhuǎn)入禮來旗下開發(fā)研究，雖然當(dāng)時該公司被收購的核心標(biāo)的物是一款結(jié)腸炎管線MORF-057，但是癌癥方面的研究也沒落下。
最近他們在mAbs上發(fā)表了一篇關(guān)于利用雙功能整合素降解劑來治療癌癥的新策略。
整合素是一類位于細胞表面的黏附受體，它們有點像是接受信號的“天線”，在細胞內(nèi)外之間傳遞信息。這些受體由α和β兩個亞基組成，每個亞基都有一個大型的細胞外結(jié)構(gòu)域和一個小的細胞質(zhì)尾端。整合素的激活始于細胞外配體的結(jié)合，這一過程穩(wěn)定了整合素的伸展開放構(gòu)象，進而招募細胞內(nèi)的適配蛋白到細胞質(zhì)尾端，觸發(fā)一系列信號通路，這些通路對細胞的增殖、黏附和遷移至關(guān)重要。
在癌癥中，整合素尤其是αv整合素家族成員，如αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8，常常過度表達，促進腫瘤的生長、免疫逃逸和轉(zhuǎn)移。
過去幾十年，針對整合素的藥物研發(fā)策略重在一個“堵”字決，就是用抗體和小分子等藥物堵住這些“天線”，阻止腫瘤接收外界信號而不斷促進生長。
不過堵字決要說堵，也不可能做到面面俱到，即使信號被阻斷，整合素露在細胞內(nèi)的那部分胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域仍然可能獨立地發(fā)出促癌信號，還有一些整個被癌細胞內(nèi)吞的整合素也能在細胞內(nèi)部發(fā)揮促癌功能。
所以說，整合素的抗癌研究整體療效一直不佳。
Morphic的團隊現(xiàn)在的想法是，既然堵門行不通，干脆把家拆了。
為了克服傳統(tǒng)方法的局限性，Morphic團隊開發(fā)了兩款雙功能整合素降解劑。設(shè)計思路上有點類似于TCE，一只靶向手抓著整合素，另外一只手搭上溶酶體靶向受體。這樣就能直接把整合素連根拔起，送上通往溶酶體分解的不歸路。
其中一種是Abt-triGalNAc，其中Abt是專門用于靶向整合素的抗體，本身是一個之前用來“堵門”的抗體，而triGalNAc用來劫持肝細胞表面含量豐富的ASGPR受體，讓它把整合素運去降解。
另外一種是Abt-anti-ZNRF3，這是一種雙抗，如上文一樣其中Abt部分是專門用于靶向整合素的抗體，而抗體的另外一條臂靶向的是名為ZNRF3的膜表面E3連接酶。
研究人員將Abt，Abt-triGalNAc，Abt-anti-ZNRF3三種藥物放在肝癌細胞上進行了測試。研究表明，Abt僅能讓約35%的αvβ5整合素從細胞表面消失。而另外兩項則能讓近70%-80%的αvβ5整合素從細胞表面內(nèi)化，并且將細胞內(nèi)總的αv整合素蛋白量降低約50%。
而在抑制癌細胞增殖的實驗中，Abt只能抑制約40%的癌細胞生長，而兩種降解劑分別能抑制65%和80%的癌細胞生長，
更有趣的是，經(jīng)降解劑處理的癌細胞形態(tài)發(fā)生了劇變，從鋪展的扁平狀縮成了小的圓簇狀，失去了其惡性特征。
為了理解降解劑為何具有更強的抗增殖效果，研究團隊進行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析。結(jié)果顯示，降解劑處理能顯著改變與細胞生長和致癌信號相關(guān)的160種蛋白質(zhì)的表達和磷酸化狀態(tài)。
例如，負責(zé)細胞形態(tài)和運動的蛋白質(zhì)（如zyxin, VASP）活性降低，癌細胞變得“站不穩(wěn)”，無法移動。
驅(qū)動細胞分裂的A-Raf, MEK1被抑制，細胞分裂周期被卡住。
負責(zé)制造和合成蛋白質(zhì)的核糖體關(guān)鍵蛋白S6的活性下降，癌細胞無法生產(chǎn)維持生長所需的物質(zhì)。幫助癌細胞抵抗死亡的信號（如STAT3）被削弱。
降解劑處理還降低了MAPK/ERK和mTOR等增殖信號通路的活性，同時上調(diào)了腫瘤抑制因子如p53的表達，從而更有效地抑制了腫瘤細胞的增殖和存活。
這說明，降解劑不僅關(guān)閉了由細胞外信號觸發(fā)的通路，更重要的是，它通過徹底移除整合素，消滅了所有由整合素本身（無論其在細胞表面還是內(nèi)部）發(fā)出的錯誤信號。
雖然目前這種降解劑在體外實驗中取得了成功，但是在體內(nèi)試驗中，效果并不是很理想：
研究團隊在小鼠異種移植模型中進行了初步探索，發(fā)現(xiàn)盡管降解劑能在一定程度上降解腫瘤組織中的αv整合素，但由于藥物在腫瘤中的暴露量不足，未能顯著抑制腫瘤的生長。他們接下來的工作是優(yōu)化整合素降解劑在體內(nèi)的藥代動力學(xué)性質(zhì)來進一步提升降解劑的體內(nèi)療效。
參考來源：
Monroy, M. F., Krumpoch, M., McTeague, T. A., Fee, A., Lee, D., Zhou, Z. S., & Lin, F. Y. (2025). Bi-functional integrin degraders cause stronger anti-proliferative effects than a blocking antibody by modulating distinct downstream signaling. mAbs, 17(1). https://doi.org/10.1080/19420862.2025.2575849
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