臭氧滅菌技術(shù)為純化法制備注射用水的應(yīng)用保駕護(hù)航

       質(zhì)量源于設(shè)計 風(fēng)險源于認(rèn)知

       引言

       2016年3月歐洲藥典委員會通過了注射用水專論（0169）的修訂，此次修訂允許注射用水通過相當(dāng)于蒸餾的純化技術(shù)進(jìn)行制備，例如反滲透及附加的適當(dāng)技術(shù)，本次修訂將于2017年4月生效。伴隨著美國、日本與歐洲等主流藥典的認(rèn)可，在不久的將來，終端超濾法（膜法水處理）制備注射用水將逐漸被包括在中國在內(nèi)的各國官方接受，終端超濾裝置制備常溫注射用水的應(yīng)用也將會越來越廣泛。

       注射用水系統(tǒng)的分配單元是整個儲存與分配系統(tǒng)的核心單元。由于純化法制備的注射用水為常溫水，且分配系統(tǒng)沒有純化功能，需要定期通過消毒/滅菌手段來控制水中微生物負(fù)荷。

       與傳統(tǒng)的濕熱滅菌技術(shù)相比，臭氧殺菌的方法能有效的殺滅水中的微生物，并且有效降解生物膜，經(jīng)紫外燈破除后的臭氧無殘留。臭氧滅菌不僅可以作為純化水常溫儲存與分配系統(tǒng)的主要消毒措施，同時，也可以作為注射用水常溫或低溫儲存與分配系統(tǒng)的主要滅菌措施。與高溫消毒/滅菌相比，臭氧滅菌具有操作簡單、水溫?zé)o波動、無需工業(yè)蒸汽、消毒/滅菌時間短等優(yōu)勢。注射用水儲存與分配系統(tǒng)上配置了臭氧發(fā)生器和臭氧破除設(shè)備，系統(tǒng)可通過連續(xù)自動的控制系統(tǒng)進(jìn)行定期滅菌，連續(xù)的運行與驗證數(shù)據(jù)表明：設(shè)備具有良好的滅菌效果。

       連續(xù)型臭氧滅菌系統(tǒng)

       歐洲的醫(yī)藥公司傾向于使用水系統(tǒng)作為臭氧原料，通過電解法將水分解成氧氣和氫氣，再由氧氣轉(zhuǎn)化為臭氧。臭氧產(chǎn)生后溶解在水中，經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)回到儲罐。當(dāng)水中臭氧濃度達(dá)到8ppb時，微生物停止繁殖，超過50ppb時，能有效殺死微生物和細(xì)菌。ISPE建議水中臭氧濃度控制在50-200ppb。

       水電解臭氧滅菌系統(tǒng)主要由水電解臭氧發(fā)生器、紫外燈、變頻輸送泵、換熱器、取樣閥、隔膜閥、管道管件等主要循環(huán)部分組成，同時，使用溫度傳感器、壓力傳感器、臭氧傳感器、電導(dǎo)率傳感器、TOC等在線監(jiān)測儀器等實現(xiàn)對水質(zhì)的實時監(jiān)控系統(tǒng)，通過數(shù)據(jù)存儲卡和實時打印機(jī)對整個生產(chǎn)消毒過程數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄，實現(xiàn)數(shù)據(jù)的存儲和可追溯性。

       整個分配系統(tǒng)安裝三個在線臭氧探頭，分別對純化水罐、用點管網(wǎng)入口和用點管網(wǎng)回水臭氧濃度進(jìn)行實時在線監(jiān)測。由于注射用水罐為壓力容器，通過呼吸器與外界進(jìn)行氣體交換，為避免臭氧進(jìn)入室內(nèi)對人體健康造成危害，利用臭氧加熱易分解的特性，在呼吸器出口安裝臭氧破除器，對氣體中臭氧進(jìn)行加熱破除。

       連續(xù)型臭氧滅菌系統(tǒng)正常生產(chǎn)時，臭氧發(fā)生器和紫外燈均開啟，使注射用水罐始終處于一定濃度臭氧保護(hù)狀態(tài)，選擇波長為253.7nm的紫外燈射線對臭氧從循環(huán)管網(wǎng)系統(tǒng)中進(jìn)行完全破除，并通過傳感器對紫外燈后、循環(huán)管網(wǎng)前臭氧濃度進(jìn)行實時監(jiān)測，保證管網(wǎng)各個用點的注射用水中無殘留臭氧。設(shè)備設(shè)計為周期性消毒，設(shè)置消毒周期到達(dá)后，系統(tǒng)啟動消毒程序，自動將紫外燈關(guān)閉，監(jiān)測注射用水罐體、管網(wǎng)入口及管網(wǎng)回水臭氧濃度，監(jiān)測數(shù)值均達(dá)到設(shè)定值以上并保持一定時間，消毒步驟自動結(jié)束，紫外燈自動開啟，破除進(jìn)入循環(huán)管網(wǎng)中臭氧，直至管網(wǎng)回水處臭氧傳感器檢測濃度低于設(shè)定值，此時系統(tǒng)恢復(fù)運行狀態(tài)。

       圖1 連續(xù)型臭氧滅菌系統(tǒng)示意圖

       電氣控制系統(tǒng)

       為了使客戶安全方便使用，采用多級用戶權(quán)限的數(shù)控系統(tǒng)，采用觸摸屏作為人機(jī)界面，可以進(jìn)行系統(tǒng)的參數(shù)設(shè)置、存儲，并可對裝置的運行狀態(tài)進(jìn)行實時監(jiān)控；以可編程控制器為控制核心，可以對運行及消毒過程進(jìn)行高精度的控制；以各種傳感器為反饋元件，以變頻電機(jī)、調(diào)節(jié)閥、開關(guān)閥為執(zhí)行元件，進(jìn)行自動控制。

       PLC與觸摸屏之間通過總線通訊，通過數(shù)字量、模擬量輸入模塊采集信號，監(jiān)控整個系統(tǒng)的運行狀態(tài)，通過數(shù)字量、模擬量輸出模塊控制各個閥門、變頻器及臭氧發(fā)生器啟停，通過模擬量輸入模塊采集管網(wǎng)流量、臭氧濃度等傳感器信號，對應(yīng)通過模擬量輸出模塊控制循環(huán)泵頻率、臭氧發(fā)生器產(chǎn)能進(jìn)行調(diào)節(jié)。

       模擬量輸入模塊是專門外接模擬量輸入信號，并通過內(nèi)部電路將其轉(zhuǎn)化為PLC可處理的數(shù)字信號的一種特殊模塊。臭氧傳感器將化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為4～20mA的電流信號。工業(yè)上最廣泛采用的是用4~20mA電流來傳輸模擬量信號，主要的原因是電流信號不容易受干擾，并且由于電流源內(nèi)阻無窮大，使得導(dǎo)線電阻串聯(lián)在回路中不影響信號精度，即便是普通雙絞線，依然可以傳輸數(shù)百米。上限取20mA，可以達(dá)到設(shè)備防爆的要求，20mA的電流通斷引起的火花能量不足以引燃瓦斯。下限選擇4mA，可以方便的檢測傳感器斷線，因為傳感器正常工作時信號電流不會低于4mA，但是如果信號線因故障斷路，環(huán)路電流將降為0mA，可以判斷線路故障及時報警，及時提醒設(shè)備操作維護(hù)人員對設(shè)備的檢修。

       在連續(xù)型臭氧滅菌系統(tǒng)裝置中，臭氧傳感器的信號值，經(jīng)由模擬量輸入模塊采集、轉(zhuǎn)化為數(shù)字量后，由CPU進(jìn)行處理，可在觸摸屏上顯示。在生產(chǎn)、消毒過程中，如果遭遇臭氧濃度濃度異常情況時，PLC發(fā)出相關(guān)報警，并可在觸摸屏上提示操作人員采取相關(guān)的方法解決。為保證運行安全，在制水間內(nèi)布置手持式臭氧濃度監(jiān)測儀，如因特殊故障（如臭氧破除器故障）造成室內(nèi)臭氧濃度過高，可以及時監(jiān)測報警，提醒員工采取適當(dāng)措施。

       結(jié)束語

       各國藥典規(guī)定每100毫升注射用水中細(xì)菌總數(shù)不能超過10個，為保證注射用水微生物限度合格，藥品生產(chǎn)管理規(guī)范對純化水儲罐、管道材質(zhì)、設(shè)計有嚴(yán)格的要求，并需要清洗和滅菌驗證。經(jīng)過對設(shè)備的工藝驗證，臭氧滅菌簡便高效的保持了注射用水系統(tǒng)的水質(zhì)合格。

       臭氧滅菌與常規(guī)熱滅菌相比，具有高效、高潔凈、方便經(jīng)濟(jì)等特點，避免了其他消毒方法產(chǎn)生的紅銹顆粒等二次污染。同時，連續(xù)型臭氧滅菌方法操作簡單，極大地節(jié)約了人力和公共工程成本，可有效地提高供水質(zhì)量和生產(chǎn)效率。該裝置系統(tǒng)設(shè)計科學(xué)、合理，未來將具有廣闊的市場前景。

       參考文獻(xiàn)

       1. 國家藥品食品監(jiān)督管理局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2010

       2. 國家藥典委員會，中華人民共和國藥典2015年版，中國醫(yī)藥科技出版社，2015

       3. European Pharmacopoeia 9th，2016

       4. U.S. Pharmacopeia National Formulary 41，2017

       5. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014

       6. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011

       7. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012

       8. FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993

       9. 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，中國醫(yī)藥科技出版社，GMP實施指南，2010

       10. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016

       【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐，全國制藥工程設(shè)計競賽委員會專家，ISPE培訓(xùn)專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》編委。

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