根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，自1980年代初艾滋病毒/艾滋病大流行以來(lái)，估計(jì)有7500萬(wàn)人感染了該病毒，約有3200萬(wàn)人死亡。得益于高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的成功運(yùn)用，通過(guò)堅(jiān)持服藥的方式，HIV病毒感染者體內(nèi)的病毒復(fù)制可被充分抑制，病毒對(duì)感染者免疫功能的破壞可被終止，這種曾經(jīng)的不治之癥已經(jīng)可以轉(zhuǎn)化為一種慢性疾病。
然而，由于病毒儲(chǔ)存庫(kù)的存在，人類尚未實(shí)現(xiàn)針對(duì)這種病毒感染的徹底清除。近日，《Cell》上發(fā)表了一篇題為《The Bilolgy of the HIV-1 Latent Reservoir and Implications for Cure Strategies》的研究綜述，總結(jié)了HIV儲(chǔ)藏庫(kù)的新研究結(jié)果及HIV治愈的潛在手段。
HIV的病毒儲(chǔ)藏庫(kù)
作為一種RNA病毒，HIV病毒的自我復(fù)制必須依賴所寄生的宿主細(xì)胞才能夠順利完成。在體內(nèi)，HIV病毒攻擊的目標(biāo)主要是細(xì)胞膜表面帶有CD4分子標(biāo)記的T淋巴細(xì)胞。CD4+T淋巴細(xì)胞被HIV感染以后，其遺傳物質(zhì)RNA會(huì)逆轉(zhuǎn)錄變成DNA，病毒DNA接著進(jìn)入細(xì)胞核，整合到人體DNA當(dāng)中，然后就可以利用宿主細(xì)胞的材料來(lái)大量地合成病毒RNA和其他病毒蛋白質(zhì)，并組裝成新的病毒顆粒，釋放出胞，造成其他細(xì)胞感染。
在HAART的治療作用下，病毒在受感染細(xì)胞中一旦啟動(dòng)復(fù)制，就會(huì)被藥物識(shí)別并殺死，而壽命較短的受感染細(xì)胞則會(huì)在長(zhǎng)期HAART治療下逐漸死去。但是，有些受感染的人體細(xì)胞具有相當(dāng)長(zhǎng)的壽命，例如記憶性T細(xì)胞、靜息T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)的病毒DNA會(huì)在藥物作用下長(zhǎng)期處于一種休眠、沉默的狀態(tài)，形成了HIV-1病毒的潛伏感染，這些休眠細(xì)胞就是所謂的病毒儲(chǔ)存庫(kù)。
病毒儲(chǔ)藏庫(kù)的組織及細(xì)胞分布
目前發(fā)現(xiàn)的HIV儲(chǔ)存庫(kù)主要分布在外周血、腸粘膜相關(guān)淋巴組織、外周淋巴組織、腦組織等部位，涉及的細(xì)胞主要是記憶CD4+T淋巴細(xì)胞以及單核巨噬細(xì)胞等，而在外周血中HIV主要儲(chǔ)藏在CXCR3+ T細(xì)胞中。
目前認(rèn)為儲(chǔ)藏庫(kù)的主要細(xì)胞類型是記憶CD4 T細(xì)胞，可能也包括了初始T細(xì)胞。在淋巴結(jié)中的淋巴濾泡中，HIV儲(chǔ)藏庫(kù)更多分布在B細(xì)胞區(qū)域，在腸道中Th17細(xì)胞可能儲(chǔ)藏有HIV，組織特異性記憶CD4 T細(xì)胞（Trm）可能也是儲(chǔ)藏庫(kù)細(xì)胞。
病毒儲(chǔ)藏庫(kù)無(wú)明確生物標(biāo)記物
目前的研究發(fā)現(xiàn)病毒HIV儲(chǔ)藏庫(kù)細(xì)胞可能高表達(dá)HLA-DR、CD25、CD69等激活標(biāo)記物，也可能表達(dá)PD-1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3、TIM-3以及CD160等細(xì)胞耗竭標(biāo)記物?？傮w而言，HIV的病毒儲(chǔ)藏庫(kù)細(xì)胞沒(méi)有明確的生物標(biāo)記物，這是目前研究的一個(gè)難點(diǎn)。
早治療的益處
患者在感染HIV后，大約4-5天就會(huì)開(kāi)始形成病毒儲(chǔ)藏庫(kù)。鑒于這種認(rèn)識(shí)，當(dāng)患者被確診時(shí)，其體內(nèi)實(shí)際的病毒儲(chǔ)藏庫(kù)可能已經(jīng)具有一定規(guī)模。另外，研究發(fā)現(xiàn)病毒儲(chǔ)藏庫(kù)在抗病毒治療的不同時(shí)期其凋亡的速率是不一樣的。針對(duì)患者感染早期進(jìn)行盡早治療的益處是可以阻礙病毒儲(chǔ)藏庫(kù)的形成，還可以使壽命較短的受感染細(xì)胞儲(chǔ)庫(kù)迅速凋亡。
功能性治愈是當(dāng)前的主要目標(biāo)
從方式上來(lái)區(qū)分，HIV病毒感染的治療包括了根治以及功能性治愈。
截至目前，全球僅有兩名患者通過(guò)CCR5缺陷的造血干細(xì)胞移植實(shí)現(xiàn)了根治。然而，鑒于這種治療方式的局限，根治的可及性與可推廣性較低，僅可以在個(gè)案水平上實(shí)現(xiàn)。相比較而言，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為功能性治愈更有可能實(shí)現(xiàn)，這是當(dāng)前研究追求的主要目標(biāo)。
值得注意的是，由于HIV病毒儲(chǔ)藏庫(kù)細(xì)胞具有極大的個(gè)體差異性，因此很難設(shè)計(jì)一種普遍的治愈方法，這決定了HIV病毒感染治療方式的多樣性。
截至2018年，HIV治愈和**的研究已經(jīng)積累了大量基礎(chǔ)研究成果，進(jìn)入了密集的臨床試驗(yàn)階段。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球有99個(gè)HIV治愈性的臨床試驗(yàn)和29個(gè)觀察性試驗(yàn)處于進(jìn)行中，共計(jì)128項(xiàng)。其中，90%的試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2020年內(nèi)能夠階段性結(jié)束，結(jié)果將會(huì)在未來(lái)兩年內(nèi)陸續(xù)公布。
在這些臨床試驗(yàn)中，13項(xiàng)為中和抗體治療，11項(xiàng)為早期治療試驗(yàn)，8項(xiàng)為基因治療，8項(xiàng)為治療性**，4項(xiàng)為細(xì)胞移植和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，17項(xiàng)為聯(lián)合療法治療。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運(yùn)工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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