PI3K抑制劑市場競爭加劇，parsaclisib 治療非霍奇金淋巴瘤的NDA獲受理

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作者：憶來源：憶

2021-11-04

日前，Incyte公司宣布FDA已受理新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑parsaclisib 治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL)、邊緣區(qū)淋巴瘤 (MZL) 和套細胞淋巴瘤 (MCL) 3類非霍奇金淋巴瘤的新藥申請（NDA）。

日前，Incyte公司宣布FDA已受理新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑parsaclisib 治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL)、邊緣區(qū)淋巴瘤 (MZL) 和套細胞淋巴瘤 (MCL) 3類非霍奇金淋巴瘤的新藥申請（NDA）。同時，F(xiàn)DA授予Parsaclisib用于既往接受過至少一種基于抗CD20治療方案的復發(fā)或難治性MZL成人患者，以及既往接受過至少一種治療方案的MCL成人患者的優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2022年4月30日。

Incyte Innovent

此次parsaclisib NDA 的遞交是基于2期研究CITADEL-203（針對復發(fā)或難治性FL）、CITADEL-204（針對MZL）和CITADEL-205（針對復發(fā)性或難治性MCL）的積極數(shù)據(jù)。其中，CITADEL-203研究數(shù)據(jù)顯示：Parsaclisib治療復發(fā)或難治性 FL的客觀響應率（ORR）為75%，中位無進展生存期 (mPFS) 為15.8個月。CITADEL-204研究數(shù)據(jù)顯示：Parsaclisib治療復發(fā)或難治性MZL的ORR為56.9%，mPFS為19.4。CITADEL-205研究結果顯示：每天服用parsaclisib的復發(fā)性或難治性MCL患者對下一代PI3Kδ抑制劑表現(xiàn)出顯著的活性和耐受性。

parsaclisib是Incyte公司研發(fā)的一種強效、高選擇性、新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）口服抑制劑。PI3Kδ信號通路是惡性B細胞和腫瘤細胞生長、存活和增殖的重要靶點，抑制該信號通路具有治療血液腫瘤和實體瘤以及各種因B細胞介導和抗體驅動疾病的潛力。除開發(fā)用于治療上述3類非霍奇金淋巴瘤，parsaclisib還在開展治療自身免疫性溶血性貧血患者的臨床研究，并在骨髓增殖性腫瘤和非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細胞淋巴瘤）患者中探索聯(lián)合治療。

2018年12月，信達生物與Incyte達成戰(zhàn)略合作與獨家授權許可協(xié)議，獲得后者包括parsaclisib在內三款藥物在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權利。目前，parsaclisib在國內處于3期臨床，而且還被CDE授予治療復發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤的突破性藥物資格。

復發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤

磷脂酰肌醇3-激酶（即PI3K）是一種胞內脂質磷酸激酶，它是人類癌癥中最常被激活的信號通路之一，幾乎介導50%惡性腫瘤的發(fā)生。PI3K由p85調節(jié)亞基、p55調節(jié)亞基和p110催化亞基組成。根據(jù)結構和底物的不同，PI3K可分為I型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中I型PI3K是由PI3K催化亞基和調控亞基組成的異二聚體，是目前研究最深入、最廣泛的亞型，與腫瘤的關系也最為密切。根據(jù)催化亞基的不同，I型PI3K又可細分為IA和IB兩型，其中IA型PI3K的催化亞基包括p110α、p110β、p110δ三個蛋白，IB型PI3K的催化亞基只有p110γ。不同催化亞基的PI3K表達不同，其中PI3Kα、PI3Kβ在多種細胞中表達，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系統(tǒng)中表達。

目前，F(xiàn)DA已經批準5款PI3K抑制劑，詳見下表。其中僅諾華的Piqray被批準用于治療實體瘤，僅拜耳的Aliqopa通過靜脈注射給藥。

5款PI3K抑制劑

Zydelig是首個上市的口服、選擇性PI3Kδ抑制劑，2014年7月被FDA批準與利妥昔單抗（Rituxan）聯(lián)合治療復發(fā)的慢性淋巴細胞白血?。–LL），以及作為單藥療法治療復發(fā)性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和復發(fā)性小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。不過該藥帶有肝臟**、嚴重腹瀉或腸炎以及肺炎和腸穿孔等副作用的黑框警告。
Aliqopa是一種泛I類磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑，針對惡性B細胞中表達的PI3K-α和PI3K-δ異構體具有主要的抑制活性，2017年9月被FDA批準用于治療既往已接受至少2種系統(tǒng)性療法治療后病情復發(fā)的FL成人患者。用藥上，copanlisib通過靜脈輸注給藥，治療3周（每周一次，每次1小時）后停藥1周。此外，2021年6月，拜耳向FDA遞交了Aliqopa聯(lián)合利妥昔單抗（rituximab）治療復發(fā)性惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-iNHL）的補充新藥申請。
Copiktra是FDA批準的首個PI3K-δ和PI3K-γ雙效抑制劑，2018年9月被FDA批準用于治療既往已接受至少2種療法的復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）成人患者，以及加速批準用于既往已接受至少2種療法的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。用藥上，Copiktra推薦劑量25mg，每天口服兩次，含或不含食物。
Piqray是第一個且唯一一個被專門批準用于治療腫瘤中攜帶PIK3CA突變的晚期乳腺癌的治療方法，2019年5月被FDA批準用于治療接受內分泌療法治療后病情進展、攜帶PIK3CA突變、HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者。用藥上，Piqray推薦劑量為300 mg(2片),每日口服一次,與食物一起服用。
Ukoniq是獲批治療復發(fā)/難治性MZL和FL的第一個也是唯一一個口服、每日一次、PI3K-δ和酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε）雙重抑制劑，2021年2月被FDA批準用于治療已接受過至少一種基于抗CD20方案的復發(fā)或難治性MZL患者，以及已接受過至少3種系統(tǒng)療法的復發(fā)或難治性FL成人患者。用藥方面，Ukoniq推薦劑量為800mg（4片），每日口服一次，與食物同服。而且，今年5月，Ukoniq聯(lián)合TG Therapeutics公司抗CD20單抗ublituximab治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）和小細胞淋巴瘤（SLL）的BLA已被FDA受理。

此外，瓔黎藥業(yè)研發(fā)的新一代PI3Kδ抑制劑Linperlisib（林普利司，YY-20394）也已在國內遞交用于治療既往接受過二線或二線以上全身系統(tǒng)治療的復發(fā)或難治FL的上市申請，且該申請被CDE納入優(yōu)先審評。而且該藥還被CDE授予治療復發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤的突破性藥物資格。