近日，F(xiàn)rontera Therapeutics（方拓生物）公司新藥「FT-001注射液」在國(guó)內(nèi)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療RPE65雙等位基因變異相關(guān)視網(wǎng)膜變性。
FT-001是一款針對(duì)RPE65基因變異導(dǎo)致的遺傳性視網(wǎng)膜病的重組腺相關(guān)病毒（AAV）基因治療藥物，今年7月已在美國(guó)獲批臨床。
遺傳性視網(wǎng)膜病是臨床上最常見且危害最嚴(yán)重的眼科遺傳病，也是兒童和工作年齡人群致盲的最主要病因，其總體發(fā)病率約為1:3000，具有高度的臨床和遺傳學(xué)異質(zhì)性。據(jù)悉，超250個(gè)基因缺陷與遺傳性視網(wǎng)膜病相關(guān)。
RPE65基因編碼的RPE65是參與視網(wǎng)膜類視黃酮循環(huán)中發(fā)色團(tuán)生化循環(huán)的關(guān)鍵酶。當(dāng)RPE65基因上的雙等位基因突變可導(dǎo)致RPE65的活性水平降低或消失，阻斷視循環(huán)，進(jìn)而引起視力損傷，臨床表現(xiàn)為光敏感度下降、進(jìn)行性視野丟失、最終可走向完全失明。據(jù)悉，RPE65等位基因突變的發(fā)生率大約為20萬(wàn)分之一。RPE65雙等位基因突變相關(guān)的遺傳性視網(wǎng)膜病包括2型Leber先天性黑矇、20型視網(wǎng)膜色素變性、早發(fā)性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良以及其它視桿細(xì)胞介導(dǎo)的嚴(yán)重視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良等。
由于大多數(shù)導(dǎo)致遺傳性視網(wǎng)膜病的基因突變已經(jīng)確認(rèn)，且眼睛在一定程度上是一個(gè)免疫特權(quán)區(qū)域，遺傳性視網(wǎng)膜病被認(rèn)為是基因治療理想的疾病領(lǐng)域。臨床試驗(yàn)表明，在眼睛中使用腺相關(guān)病毒（AAV）或者慢病毒（LV）載體遞送基因療法不會(huì)導(dǎo)致全身性副作用，而且不會(huì)引起顯著的免疫反應(yīng)。2017年FDA批準(zhǔn)首 款治療遺傳性視網(wǎng)膜病的基因療法Luxturna（Voretigene Neparvovec）。Luxturna使用經(jīng)重組DNA技術(shù)修飾過(guò)的腺相關(guān)病毒作為載體，將正常RPE65基因來(lái)直接遞送至視網(wǎng)膜細(xì)胞，修復(fù)RPE65基因缺失或突變?cè)斐傻倪z傳性失明，幫助患者恢復(fù)視力。2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Luxturna用于治療RPE65基因突變導(dǎo)致的2型Leber先天性黑朦。不過(guò)，Luxturna是一款天價(jià)藥物，定價(jià)高達(dá)85萬(wàn)美元，即患者需要為每只眼睛支付42.5萬(wàn)美元。
此外，全球還有多款在研基因療法被開發(fā)用于治療RPE65雙等位基因變異相關(guān)的遺傳性視網(wǎng)膜病，如朗信生物的LX101（1期臨床）、輝大基因的HG-004（臨床前）。其中LX101通過(guò)腺相關(guān)病毒2型（AAV2）攜帶正常RPE65基因，能特異識(shí)別并轉(zhuǎn)染病變的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，并在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)高效表達(dá)患者缺少的RPE65蛋白，恢復(fù)正常視循環(huán)，達(dá)到提升視功能的治療目的。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，LX101在動(dòng)物模型上表現(xiàn)出良好的安全性和顯著的視功能改善。
除了在RPE65雙等位基因變異相關(guān)的遺傳性視網(wǎng)膜病上有所斬獲，基因療法在其他類型基因突變相關(guān)的遺傳性視網(wǎng)膜病上也取得不錯(cuò)進(jìn)展。據(jù)悉，目前至少有35個(gè)相關(guān)的基因療法臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，至少涉及不同類型HRDs的16個(gè)突變基因，如全色盲(CNGA3突變和CNGB3突變)、常染色體隱性遺傳的視網(wǎng)膜色素變性(RP,MERTK突變)、無(wú)脈絡(luò)膜癥(CHM突變)、青少年黃斑變性(ABCA4突變)、Usher綜合征1B亞型(Myo7a突變)、X性連鎖先天性視網(wǎng)膜劈裂癥(RS1突變)、線粒體相關(guān)Leber遺傳性視神經(jīng)病變(ND4突變)、性連鎖遺傳RP(RPGR突變)等。
而且，針對(duì)遺傳性視網(wǎng)膜病的基因療法可以細(xì)分為基因替代、基因編輯、RNA修飾和光遺傳學(xué)療法。其中基因替代是將正常的基因轉(zhuǎn)入有基因突變的細(xì)胞中，一般用于隱性突變患者的治療?；蚓庉嬍峭ㄟ^(guò)基因編輯方法糾正突變基因的突變位點(diǎn)使其變成正常的基因，主要用于基因較大的隱性突變和顯性突變疾病。RNA修飾通過(guò)信使RNA(mRNA)轉(zhuǎn)錄后的基因沉默發(fā)揮作用，主要用于解決由功能獲得或顯性失活等位基因引起的顯性突變導(dǎo)致的遺傳性視網(wǎng)膜病。光遺傳學(xué)療法是指把低等生物的成視力基因等改造后轉(zhuǎn)入到視網(wǎng)膜的第二級(jí)或第三級(jí)神經(jīng)元，使其變?yōu)槟馨压庑盘?hào)轉(zhuǎn)變?yōu)樯镫娪嵦?hào)的光感受器，主要是針對(duì)視細(xì)胞基本凋亡的晚期患者。
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