益生菌制劑在治療幽門螺桿菌感染中的應用進展

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作者：小泥沙來源：CPHI制藥在線

2022-11-07

諸多研究已證實益生菌輔助療法在抗 Hp 治療中的優(yōu)勢，益生菌與抗生素聯(lián)合使用不僅可以提高 Hp根除率、調節(jié)胃腸道微生物群、減少抗生素相關不良反應，還能夠提高患者服藥依從性。

益生菌

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）屬于Ⅰ類致癌因子，全球約50%的人感染 Hp，我國 Hp 感染率為41. 5%~72. 3%。Hp與胃癌、消化性潰瘍、Hp 相關消化不良等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，Hp可引起胃微生物失調，改變胃內微生物多樣性和群落結構，并引起癌前病變。近年來，隨著益生菌產業(yè)的蓬勃發(fā)展，其在輔助根除Hp感染方面的作用價值引起了臨床醫(yī)師的研究與關注。

益生菌制劑主要指腸道益生菌，是腸道中原有的有益菌的總稱。從體外添加對人體有益的外來菌，直接增加腸道內一種或數(shù)種益生菌的數(shù)量，從而調節(jié)腸道菌群平衡，發(fā)揮機體調節(jié)、集體防御、預防疾病、治療疾病等功效。常見的益生菌包括：①乳酸桿菌屬：瑞士乳桿菌、嗜酸乳桿菌、短乳桿菌、干酪乳桿菌、約氏乳桿菌、鼠李糖乳桿菌等；②雙歧桿菌屬：比菲德氏菌、雷特氏 B 菌、龍根菌、短雙歧桿菌等；③鏈球菌屬：嗜熱鏈球菌、糞鏈球菌、乳球菌、中介鏈球菌等；④酵母菌屬等。臨床常用的益生菌制劑有嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌三聯(lián)活菌、枯草桿菌二聯(lián)活菌、地衣芽孢桿菌等。

益生菌根除Hp感染的機制

益生菌對 Hp的作用機制可能包括調節(jié)腸道菌群、形成機械和化學生物屏障、形成抗炎性因子、調節(jié)免疫機制和緩解內臟疼痛。

1、益生菌影響Hp胃內黏附定植

研究發(fā)現(xiàn)，益生菌能夠降低胃黏膜上皮腔側的Hp定植密度，從而影響其生長。不同益生菌制劑影響Hp胃內黏膜定植的作用機制不同，研究發(fā)現(xiàn)羅伊乳桿菌是通過與Hp競爭糖脂類受體，從而達到阻止Hp在胃黏膜上的定植，減少Hp對胃黏膜產生炎癥反應而損傷胃黏膜。布拉酵母菌則是利用其唾液酸苷酶活性選擇性的清除α(2-3) 糖苷鍵連接的唾液酸結構，從而不利于Hp 黏附在十二指腸黏膜上，因此，能夠減輕其對十二指腸黏膜的損傷。此外，Hp還可通過黏附于胃黏膜上皮細胞對胃黏膜層造成損害，而乳酸桿菌對胃上皮細胞有高度親和力，通過阻礙或抑制Hp對胃上皮細胞的黏附作用達到保護胃黏膜作用。

2、抑制Hp表達活性

Hp毒力基因眾多，不同毒力基因在抗Hp耐藥性方面的所發(fā)揮的作用是不同的，但不同的乳酸桿菌能夠從毒力基因方面實現(xiàn)抑制Hp的作用。研究發(fā)現(xiàn)，羅伊乳桿菌可以降低Hp毒力基因vacA和flaA的mRNA相對表達水平，從而實現(xiàn)其對Hp活性的抑制作用。乳酸桿菌分泌的大量乳酸可作為Hp的抑制劑，乳酸不僅可以通過降低pH值發(fā)揮抗菌作用，還能夠抑制病原體的脲酶活性實現(xiàn)抗菌作用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)融合魏斯氏菌能抑制Hp對人胃癌細胞 MKN-45的綁定作用，PL9001菌株上清液還能破壞細胞壁從而實現(xiàn)快速降低Hp活性。此外，乳酸桿菌分泌的代謝產物有機酸還可通過三羧酸循環(huán)使Hp失去生長繁殖所必需的能量，從而抑制Hp的活性與增殖。

3、益生菌代謝產物抑菌效果

益生菌代謝產物在抗Hp的作用上同樣發(fā)揮著重要的作用。有學者在1989年就曾發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌通過細胞外分泌產物乳酸對Hp具有抑制作用，這種抑制作用可能對Hp陽性的消化性疾病的患者具有治療意義。隨后的研究證實代謝產物乳酸是通過抑制Hp分泌的脲酶的活力從而發(fā)揮抗菌作用。另外，短鏈脂肪酸也能夠抑制因抗生素濫用所產生的超級細菌的生長繁殖。

4、益生菌在輔助根除Hp感染的特異性免疫作用

研究顯示一些益生菌可增加吞噬作用或自然殺傷細胞活性，并且能上調抗體分泌轉化增強對病原體的防御能力。在一項隨機雙盲對照實驗中，結果發(fā)現(xiàn)不同的益生菌制劑可以降低無癥狀Hp感染患者血清總抗氧化態(tài)，從而減輕Hp感染引起的機體的全身氧化應激反應。另外，益生菌也能夠參與由巨噬細胞、T細胞和B淋巴細胞介導的復雜網絡免疫反應中，以此實現(xiàn)抗Hp感染的作用。益生菌既可以與Hp互相作用，比如通過產生代謝產物有機酸進而影響Hp在胃內黏附定值，也可以與宿主細胞相互作用，直接與宿主免疫細胞相互作用，增強免疫細胞在抗Hp的作用等。

常見益生菌制劑在幽門螺旋桿菌感染中的應用

臨床常見 4 種益生菌制劑聯(lián)合四聯(lián)療法在 Hp 感染治療的研究中，復方嗜酸乳桿菌研究較多，絕大多數(shù)能提高Hp根除率，但是不良反應發(fā)生率研究結果不同；地衣芽孢桿菌的藥物不良反應發(fā)生率方面結果一致，但是 Hp根除率方面有不同結果；雙歧桿菌三聯(lián)活菌研究中絕大多數(shù)研究結果一致，即提高 Hp 根除率，且胃腸道不良反應少；枯草桿菌二聯(lián)活菌制劑相關研究少，而且研究結論不同。

復方嗜酸乳桿菌片是由中國株嗜酸乳桿菌、日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌以及枯草桿菌等 4種菌粉組成的復方片劑，是一種腸道菌群調整藥物。其對 Hp 的作用機制主要為：①分泌細菌素、乳酸、過氧化氫等具有抗菌效果的物質，抑制 Hp 的增殖和生長過程，發(fā)揮清除 Hp 的作用；②分泌某些抗細菌黏附的活性物質，導致 Hp對胃上皮腺癌細胞的黏附指數(shù)下降；③上調小腸黏膜結合蛋白的表達水平，間接促進胃黏膜通透性的恢復；④抑制 Hp釋放白介素-1β （interleukin-1β，IL-1β）、白介素-8（interleukin-8，IL-8），從而抑制其致病性。

地衣芽孢桿菌的作用機制是以菌治菌，可促使機體產生抗菌活性物質，殺滅致病菌。地衣芽孢桿菌進入消化道后，對胃腸道中的致病菌有拮抗作用，而對有益的菌群有促進生長的作用，從而達到調節(jié)消化道菌群的目的。此外地衣芽孢桿菌也能造成消化道低氧環(huán)境，有利于厭氧菌的生長。通過這兩個作用不僅能調節(jié)胃腸道功能，還能改善治療過程中的不良反應，從而防治胃腸道疾病?；诖?，采用地衣芽孢桿菌干預 Hp 根除治療，對于治療過程起到了積極作用。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌是以雙歧桿菌主的三種益生菌經適當比例配比而成的活菌制劑，三者共同組成了一個在不同條件下都能生長的聯(lián)合菌群。雙歧桿菌三聯(lián)活菌進入胃腸道后可降低病灶處的 pH 值，抑制有害細菌的生長、促進有益菌的繁殖，調整機體菌群的平衡。

枯草桿菌二聯(lián)活菌是以枯草桿菌為主的兩種益生菌配比而成，能夠刺激活性菌的釋放，增加機體自身有益菌的活性，提高腸道的免疫功能，使腸道內病原體的繁殖受到抑制，從而調節(jié)腸道菌群，起到抗菌的目的。

諸多研究已證實益生菌輔助療法在抗 Hp 治療中的優(yōu)勢，益生菌與抗生素聯(lián)合使用不僅可以提高 Hp根除率、調節(jié)胃腸道微生物群、減少抗生素相關不良反應，還能夠提高患者服藥依從性，但對于菌株的選擇、最佳給藥時間、給藥劑量、治療持續(xù)時間以及所選擇的益生菌與抗生素之間相互作用的機制、安全性等問題仍有待探索。

參考資料

[1]路長安,張明寶,王健,楊光燃.常見益生菌制劑在幽門螺旋桿菌感染中的應用進展[J].慢性病學雜志,2022,23(01):85-87.DOI:10.16440/J.CNKI.1674-8166.2022.01.23.

[2]常宗宏,田永剛,馬強,楊永林,陳嘉嶼.益生菌在治療幽門螺桿菌感染中的應用進展[J].中國臨床研究,2021,34(06):847-849.DOI:10.13429/j.cnki.cjcr.2021.06.030.

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。