11月7日，強(qiáng)生旗下楊森與Idorsiala聯(lián)合宣布aprocitentan治療難治性高血壓的III期臨床試驗(yàn)PRECISION取得積極結(jié)果：aprocitentan聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓療法，可以顯著降低患者的血壓，維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48周。
aprocitentan是一種創(chuàng)新口服雙重內(nèi)皮素（ET）受體拮抗劑，可有效抑制ET-1與ETA和ETB受體的結(jié)合，它是馬西替坦的活性代謝產(chǎn)物，具有更長(zhǎng)的半衰期（48 vs 14小時(shí)）。2017年12月，強(qiáng)生旗下楊森與Idorsia達(dá)成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和推廣aprocitentan及其衍生化合物。據(jù)協(xié)議，楊森將向Idorsia支付2.3億美元的一次性里程碑付款。
高血壓是常見(jiàn)的慢性疾病之一，是心腦血管疾病的首位致病因素，大約影響全球13億人。近年來(lái)，高血壓治療取得了巨大進(jìn)展，高血壓的控制率顯著提高，但仍有一部分患者在接受了包括利尿劑在內(nèi)至少3種藥物（包括1種利尿劑）治療后血壓仍不能達(dá)標(biāo)（持續(xù)≥140/90 mm Hg），這類(lèi)高血壓被稱為難治性高血壓。研究發(fā)現(xiàn)，高鹽敏感性、血漿腎素活性降低和交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活動(dòng)與難治性高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，且多發(fā)于黑人、老年及肥胖患者中。
對(duì)于難治性高血壓，目前推薦的治療原則為：經(jīng)過(guò)充分病因或誘因評(píng)估后，針對(duì)病因和誘因，在生活方式改良和心理干預(yù)基礎(chǔ)上進(jìn)行合理的三聯(lián)或四聯(lián)降壓藥物治療，劑量充分，服藥規(guī)律，長(zhǎng)期維持，使多數(shù)患者的血壓能明顯下降至達(dá)標(biāo)水平，爭(zhēng)取減輕或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，從而顯著降低心血管事件。
除了aprocitentan，目前全球還有幾款針對(duì)難治性高血壓的新藥，如Firibastat（III期臨床）、Baxdrostat（II期臨床）、Zilebesiran（II期臨床）、IONIS-AGT-LRX（II期臨床）和Ocedurenone（III期臨床）。
?Firibastat（QGC001）是一種新型氨基肽酶-A抑制劑，能夠通過(guò)遞送EC 33產(chǎn)物抑制血管緊張素Ⅱ向血管緊張素Ⅲ的轉(zhuǎn)化過(guò)程。此外，F(xiàn)iribastat還可減少抗利尿激素的釋放和交感神經(jīng)活性，從而降低血壓。臨床前資料顯示Firibastat可能對(duì)鹽敏感性難治性高血壓患者尤其有效。然而，AHA 2022年會(huì)上公布的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究FRESH結(jié)果顯示：該藥未能證明在降低頑固性高血壓患者的無(wú)人看管的自動(dòng)診室收縮壓方面的有效性。具體數(shù)據(jù)為：16周后，F(xiàn)iribastat組患者收縮壓較基線下降分別為7.82 mmHg，而安慰劑組為7.85 mmHg，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未達(dá)到研究主要終點(diǎn)。次要終點(diǎn)方面，無(wú)論是無(wú)人看管的自動(dòng)診室血壓（AOBP）或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) (ABPM)，安慰劑組與Firibastat組結(jié)果均較基線時(shí)有所降低。
?Baxdrostat是一種每日口服一次的小分子醛固酮合酶抑制劑，能夠高選擇性抑制醛固酮合成酶，而不是阻斷鹽皮質(zhì)激素受體。臨床前和I期研究表明：與皮質(zhì)醇合成酶相比，Baxdrostat對(duì)醛固酮合成酶具有非常高的選擇性（100:1）。AHA 2022年會(huì)上公布的Baxdrostat治療難治性高血壓的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照2期臨床試驗(yàn)BrigHTN結(jié)果顯示， baxdrostat顯示出劑量依賴性，2 mg baxdrostat可顯著降低難治性高血壓患者的收縮壓和舒張壓，并表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。具體數(shù)據(jù)為：Baxdrostat顯示出劑量依賴性，在2 mg劑量下收縮壓和舒張壓分別降低11.0和5.2 mm Hg，1 mg劑量下收縮壓降低8.1 mm Hg。此外，Baxdrostat使血清和尿液醛固酮水平降低50%，產(chǎn)生血漿腎素活性增加多達(dá)3倍，且不降低血清皮質(zhì)醇水平。這表明，Baxdrostat有潛力治療與醛固酮過(guò)量相關(guān)的疾病，包括高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥。
?Zilebesiran（ALN-AGT）是一種靶向肝 臟表達(dá)的血管緊張素原（AGT）的皮下注射RNAi藥物，通過(guò)GalNAc偶聯(lián)修飾特異性地靶向肝 臟，抑制肝 臟細(xì)胞的 AGT表達(dá)，同時(shí)避免了對(duì)腎 臟AGT的抑制作用，從而達(dá)到安全有效地控制血壓的目的。2021年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）和國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)（ISH）上公布的I期臨床研究結(jié)果顯示，ALN-AGT治療與AGT的劑量依賴性敲除、血壓（BP）的降低相關(guān)，其持久性支持每季度一次或每半年一次的給藥方案，并且被發(fā)現(xiàn)安全且耐受性良好。
?IONIS-AGT-LRX是一種針對(duì)肝細(xì)胞的反義寡核苷酸藥物，旨在靶向AGTMRNA并減少肝 臟中的AGT蛋白的合成，從而降低AGT水平。已公布的該藥治療難治性高血壓的2期臨床研究結(jié)果顯示：IONIS-AGT-LRX顯著降低了AGT，并且在數(shù)值上顯著降低了SBP和DBP，顯示出良好的安全性、耐受性和靶向性。
?Ocedurenone（KBP-5074）是KBP Biosciences自主研發(fā)的新型非甾體類(lèi)選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），目前已進(jìn)入III期臨床，適應(yīng)癥為以中晚期慢性腎 臟病合并未控制高血壓。早期研究表明，Ocedurenone選擇性地結(jié)合重組人 MR，其親和力遠(yuǎn)高于糖皮質(zhì)激素、孕酮和雄激素受體。而且，該藥物能夠有效阻斷醛固酮與 MR 結(jié)合，從而防止其下游的負(fù)面心腎效應(yīng)，即靶器官炎癥和纖維化。同時(shí)，Ocedurenone將避免與糖皮質(zhì)激素、孕酮和雄激素受體結(jié)合導(dǎo)致的副作用。II期臨床研究BLOCK-CKD結(jié)果顯示：Ocedurenone針對(duì)于中重度慢性腎 臟病合并未控制高血壓患者，具有顯著臨床意義的降壓療效，且該兩種劑量組均未出現(xiàn)嚴(yán)重高鉀血癥和急性腎損傷。
此外，腎神經(jīng)消融術(shù)（RDN）、頸動(dòng)脈竇刺激儀（BAT）、髂動(dòng)脈靜脈吻合術(shù)等器械治療也給難治性高血壓的治療帶來(lái)了新希望，尤其是RDN。AHA 2022年會(huì)上公布的SPYRAL HTN-ON MED擴(kuò)展隊(duì)列6個(gè)月研究結(jié)果顯示：有效性終點(diǎn)方面，6個(gè)月時(shí)，RDN組動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的收縮壓和舒張壓降低更多；在診室收縮壓和舒張壓方面，RDN組降低顯著。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
