6月2日，CDE官網(wǎng)顯示，康融東方(廣東)醫(yī)藥有限公司（康融東方）遞交的「伊努西單抗注射液」的上市申請獲受理。據(jù)悉，此次申報(bào)兩項(xiàng)適應(yīng)癥，分別為原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）。
伊努西單抗（AK102）是康方生物與東瑞制藥合資公司康融東方開發(fā)的創(chuàng)新PCSK9單克隆抗體，開發(fā)用于治療原發(fā)型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，包括純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）、雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）及同時(shí)患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的高膽固醇血癥患者。
伊努西單抗通過阻斷PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDL-R）之間的相互作用，或抑制PCSK9的內(nèi)化，實(shí)現(xiàn)降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non HDL-C）和載脂蛋白B（ApoB）水平。臨床前研究表明，AK102可明顯降低血清總膽固醇（TC）和LDC-C，在高脂血癥動(dòng)物模型顯示出潛在治療作用。
2023年5月，康融東方在2023年歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)大會(huì)（EAS 2023）上發(fā)布了伊努西單抗治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者的一項(xiàng)關(guān)鍵3期研究成果。結(jié)果顯示：伊努西單抗450mg Q4W或150mg Q2W治療12周均可有效降低LDL-C水平，450mg組LDL-C較基線下降64.90%，較安慰劑組下降59.13%；150mg組LDL-C較基線下降66.21%，較安慰劑組下降60.43%。
此外，伊努西單抗還可有效降低其他血脂參數(shù)，包括：血清總膽固醇（TC）、載脂蛋白 B（ApoB）、非高密度脂蛋白膽固醇（non HDL-C）水平，并呈現(xiàn)與LDL-C一致的趨勢。
安全性方面，研究中伊努西單抗顯示出與同靶點(diǎn)已上市PCSK9單抗藥物相似的安全性特征，發(fā)生率>5%且高于安慰劑的藥物相關(guān)不良事件僅包括注射部位不良反應(yīng)。
基于四項(xiàng)關(guān)鍵注冊性研究（包括一項(xiàng)52周針對療效和安全性的雙盲對照試驗(yàn)），5月底康融東方表示已向NMPA遞交關(guān)于伊努西單抗注射液的兩項(xiàng)適應(yīng)癥的新藥上市申請，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）。
此次伊努西單抗上市申請正式獲CDE受理，意味著其成為第五款申報(bào)上市的PCSK9單抗，同時(shí)也是第三款申報(bào)上市的國產(chǎn)PCSK9單抗。
關(guān)于PCSK9靶點(diǎn)及其抑制劑研究進(jìn)展
PCSK9，即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝 臟產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9不僅與常染色體顯性遺傳高膽固醇血癥相關(guān)，還能夠有效調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平，影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。
PCSK9調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝主要通過其與細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）發(fā)生特異性結(jié)合形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體，導(dǎo)致LDLR加速降解，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高。
同時(shí)，PCSK9還可通過其它作用機(jī)制調(diào)節(jié)LDL-C水平，如PCSK9的基因突變也會(huì)對LDL-C的水平有影響，PCSK9的功能獲得性突變會(huì)通過降低LDL-R水平引起高膽固醇血癥。PCSK9的功能缺失型突變則與降低LDL-C水平和冠心病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。
因此，PCSK9成為降脂藥研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。目前，全球針對PCSK9靶點(diǎn)已批準(zhǔn)3款藥物，其中Repatha和Praluent是兩款PCSK9靶向單抗，Leqvio是一款小分子干擾核糖核酸（siRNA）藥物。這三款藥物均通過皮下注射給藥，但給藥頻率有所不同，其中Leqvio明顯優(yōu)于Repatha和Praluent：Praluent每兩周皮下給藥一次；Repatha每兩周或每月皮下給藥一次；Leqvio在第0、3個(gè)月各給藥一次后，維持期每6個(gè)月給藥一次。
全球已獲批的PCSK9靶向藥
市場表現(xiàn)上，安進(jìn)的Repatha表現(xiàn)最好，2022年銷售額高達(dá)12.96億美元。賽諾菲/再生元的Praluent憑著一張加速審評券在美國率先獲批，但由于和安進(jìn)之間漫長的專利之爭，Praluent的表現(xiàn)一般。諾華的Leqvio雖上市較晚，但銷售額迅猛增長，僅2022年第一季度的收入就超過2021年全年，2022年銷售額達(dá)1.12億美元。據(jù)GlobalData預(yù)測，Leqvio 2027年銷售額有望達(dá)到25億美元，超過Repatha和Praluent。
此外，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，目前全球還有多款在研PCSK9靶向藥，詳見下表。在研PCSK-9靶向藥藥物類型多樣，涉及單抗、重組融合蛋白、環(huán)肽、多肽、ASO療法、類抗體蛋白藥和疫苗等，這也導(dǎo)致其給藥方式也有所不同。
研發(fā)進(jìn)度上，托萊西單抗、昂戈瑞西單抗、伊努西單抗進(jìn)展相對較快。其中信達(dá)生物的托萊西單抗是首 個(gè)申報(bào)上市的國產(chǎn)PCSK-9抑制劑，2022年6月其在國內(nèi)上市申請獲CDE受理，申報(bào)的適應(yīng)癥為：原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常。
君實(shí)生物的昂戈瑞西單抗是第二款申報(bào)上市的國產(chǎn)PCSK-9抑制劑，2023年4月，昂戈瑞西單抗用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常，以及用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥的兩項(xiàng)適應(yīng)癥上市申請獲CDE受理。
此外，我國還有多家藥企布局PCSK9靶點(diǎn)，如恒瑞醫(yī)藥、天廣實(shí)生物、天士力生物、信立泰、瑞博生物，其中信立泰已有兩款PCSK9靶向藥進(jìn)入臨床。整體來看，我國藥企在PCSK9領(lǐng)域即將進(jìn)入收獲期，三款新藥陸續(xù)報(bào)產(chǎn)，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1209也已進(jìn)入3期臨床。期待未來有更多的PCSK9靶向藥獲批上市，造福廣大高膽固醇血癥和高脂血癥患者。
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