近年來，隨著生物醫(yī)學的發(fā)展，基于仿生技術的細胞膜介導的納米藥物遞送系統(tǒng)，因其有機整合了天然生物膜的低免疫原性、腫瘤靶向性和智能納米載體設計的可調(diào)控性、多功能性， 成為納米技術在腫瘤靶向治療的一種有前景的遞送策略。常見的生物膜仿生納米制劑主要有腫瘤細胞膜、紅細胞膜、血小板膜、白細胞膜、干細胞膜、細胞外囊泡（外泌體、微囊泡及凋亡小體）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜以及復合生物膜等。
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5、干細胞膜仿生遞藥系統(tǒng)
干細胞是一類具有無限的或者永生的自我更新能力的細胞、能夠產(chǎn)生至少一種類型的、高度分化的子代細胞。主要包括胚胎干細胞、間充質(zhì)干細胞、造血干細胞等，其中間充質(zhì)干細胞易于在體外獲取，可大量培養(yǎng)，組學研究證明其表面存在與腫瘤細胞相互識別的靶點。因此，干細胞能夠靶向腫瘤細胞并追蹤浸潤的腫瘤細胞。干細胞膜仿生遞藥系統(tǒng)不僅保留了干細胞的復雜生物功能，同時保證了納米粒子在機體內(nèi)的循環(huán)時間。
研究報道，采用傳統(tǒng)的共擠出方法將間充質(zhì)干細胞膜包被到二氧化硅納米粒用于腫瘤的光動力治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新的納米平臺保留了間充質(zhì)干細胞的腫瘤靶向特性，能顯著增強腫瘤抑制功效，為腫瘤的光動力療法和光熱療法提供了新的思路。有學者設計一種可生物降解的二氧化錳（HMnO2）納米粒子（NP），并以人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSC）膜包裹。藥效實驗表明靜脈注射該仿生藥物可顯著抑制腫瘤生長、復發(fā)和轉(zhuǎn)移，并有效促進樹突狀細胞的成熟，將效應 T 細胞招募到腫瘤中。以人臍帶間充質(zhì)干細胞膜作為納米粒藥物載體包裹異維A 酸，制備干細胞膜異維A 酸納米顆粒。體外透皮實驗結(jié)果表明異維A 酸的透皮能力顯著提高。體內(nèi)實驗結(jié)果顯示干細胞膜異維 A酸納米顆粒能有效減輕異維A 酸對皮膚的刺激性，對兔耳痤瘡模型的毛囊角栓及粉刺有明顯的改善。此外，將脂質(zhì)體膜與干細胞膜融合所構(gòu)建的融合膜作為一種新型的平臺技術，展現(xiàn)出藥物控釋、良好的穩(wěn)定性、體內(nèi)長循環(huán)和靶向遞送等優(yōu)勢。
6、細胞外囊泡仿生遞藥系統(tǒng)
細胞外囊泡根據(jù)大小和來源可分為外泌體、微囊泡和凋亡小體。外泌體是一種在生理或者病理情況下由細胞以胞吐的形式分泌到細胞外的胞外囊泡, 直徑約為40～100 nm，由脂質(zhì)雙分子層包繞而成。多種細胞在正常及病理狀態(tài)下均可分泌外泌體。其主要來源于細胞內(nèi)溶酶體微粒內(nèi)陷形成的多囊泡體，其選擇性地接收裝載細胞胞漿內(nèi)的核酸、蛋白及脂質(zhì)等物質(zhì)，再經(jīng)多囊泡體外膜與細胞膜融合后釋放到胞外基質(zhì)中。所有體外培養(yǎng)的細胞類型均可分泌外泌體，且外泌體天然存在于體液中，包括血液、唾液、尿液、腦脊液和乳汁中。外泌體具有較好的生物相容性以及包裹性能，外泌體除了包裹藥物達到遞送作用的同時，其自身也在腫瘤診斷和治療中也有著很大的潛能。
研究證實，ATDC5-外泌體包載藥物 5Z-7 在體內(nèi)和體外實驗中均可緩解骨關節(jié)炎表型。減少藥物的用量和給藥頻率。微囊泡是細胞質(zhì)膜向細胞外突出形成的大囊泡，機體細胞在生理及病理狀態(tài)下皆可生成。以超速離心法收集間充質(zhì)干細胞來源小胞外囊泡，探究其對小鼠視網(wǎng)膜光損傷的作用及其可能的機制。實驗證明間充質(zhì)干細胞來源小胞外囊泡可以減輕藍光造成的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能損害，這種保護作用可能是通過抑制炎癥反應來實現(xiàn)的。凋亡小體是胞膜皺縮內(nèi)陷，分割包裹胞質(zhì)，內(nèi)含 DNA 物質(zhì)及細胞器，形成泡狀小體。凋亡小體的形成可以通過發(fā)芽脫落，也可通過自噬體形成。研究認為凋亡小體在體內(nèi)能被單核/巨噬細胞攝取，并隨著循環(huán)單核細胞的歸巢行為靶向聚集到腫瘤，并浸潤腫瘤的中心部位。因此其以凋亡小體負載雷西莫特（R848）納米粒再經(jīng) IR-820 修飾，可制備成功能化載藥凋亡小體（R848 NP/AB-IR），實驗表明 R848NP/AB 在體外可以激活樹突狀細胞（DCs），極化M2 型巨噬細胞為 M1，并且可以協(xié)同 aCD47 抗體增強巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。
7、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜仿生遞藥系統(tǒng)
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細胞內(nèi)調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、蛋白質(zhì)合成、加工及運輸十分重要的細胞器。由于細胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)運從高爾基體回溯內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的工作原理，載藥顆?？山?jīng)過非降解性"內(nèi)吞體-高爾基體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)"途徑轉(zhuǎn)運，有效躲避"內(nèi)吞體-溶酶體"途徑降解破壞，提高細胞攝取率。研究報道，采用從腫瘤細胞中提取的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜來修飾陽離子脂質(zhì)納米載體，可制備得到仿生型 siRNA 遞送載體。該仿生載體能有效促進細胞攝取，并在細胞質(zhì)中顯著提高siRNA有效釋放量，明顯改善siRNA 基因沉默效應和抗腫瘤效應，其對原位 MCF-7 乳腺腫瘤裸鼠的腫瘤抑制率達到80%左右。
8、復合生物膜仿生遞藥系統(tǒng)
隨著膜仿生技術的不斷發(fā)展，越來越多的研究關注到將兩種不同來源的細胞膜融合制備雜化膜仿生納米粒，以實現(xiàn)不同生物膜功能的有機結(jié)合。而選擇細胞膜的標準主要取決于不同細胞的獨特特征和疾病治療的需求。研究報道，使用紅細胞-血小板混合膜包被納米粒，具有來自兩種細胞的表面膜蛋白標記物，由此產(chǎn)生的雙膜包被納米粒在小鼠模型中表現(xiàn)出良好的長循環(huán)和分布。與單膜紅細胞包被納米粒和血小板包被納米粒相比，雜化膜包被納米粒表現(xiàn)出兩種單膜包被納米粒的交叉特征。有學者設計了一種腫瘤細胞膜與紅細胞膜復合仿生納米遞藥系統(tǒng)，既保留了腫瘤細胞靶向的能力，又攜帶了紅細胞產(chǎn)生并攜帶 CO 的功能?？墒?CO 在腫瘤中選擇性積累，并在紅光照射下原位生成CO，用于腫瘤的化療和氣體治療。
基于生物膜包裹納米級天然微粒的仿生給藥系統(tǒng)可模擬人體內(nèi)源性物質(zhì)功能以及生物過程，將藥物準確且靶向地遞送至目標位置，達到精準治療的目的，具有不良反應小、治療效果佳以及低免疫原性的特點。但仿生納米藥物無論是開發(fā)時間還是生產(chǎn)成本，都是傳統(tǒng)研究團隊無法躲避的現(xiàn)實問題。因此，基于生物膜的仿生納米藥物的研究以及應用尚處于起步階段，在實驗生產(chǎn)中也存在一些挑戰(zhàn)和問題，一是生物膜的提取分離工藝不夠成熟，多是以反復凍融結(jié)合差速離心法來制備細胞膜，這種方法的優(yōu)點是簡便快捷，可短時間內(nèi)大量制備。但此法專屬性不強，制得的成品率無法保證，而且其他細胞碎片難以祛除，也降低了后續(xù)實驗的重復性。其二是生物膜的安全性問題。雖然大量研究證明生物膜仿生納米藥物具有低免疫原性，但驗證實驗依舊處于動物體的短時間內(nèi)進行，對于人類機體來說，生物膜仿生納米藥物仍是異體物質(zhì)，長期是否會出現(xiàn)不良反應還是未知的。同時，生物膜在包裹納米粒子時是否會引入熱源、病毒等也需考慮。另一方面，腫瘤細胞膜是否還保留致癌因素也是一個需要研究的問題。所以，如何開發(fā)出一種既省時省力，產(chǎn)品純度又高的細胞膜制備方法，并進一步確認其安全性仍是當前亟待解決的問題。
參考資料
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[4]賈洪鑫，張巖.細胞膜仿生納米遞藥系統(tǒng)在腫瘤治療中的研究進展[J].中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(醫(yī)藥)，2021，(第3期).
作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。
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