青藤堿是從治療風濕性疾病的傳統中藥清風藤中分離得到的一種異喹啉類生物堿。近年來國內外學者對其藥理作用進行了深入研究，發(fā)現其具有抗炎、免疫、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等生理活性，研究表明，青藤堿是一種抗炎止痛效果非常好的非甾體抗炎止痛藥。臨床上常用其鹽酸鹽制劑用于治療類風濕性關節(jié)炎及心律失常，并取得了良好的治療效果。

       青藤堿藥理作用

       ①對心血管系統的作用

       青藤堿能影響心臟功能，并有明顯的抗心律失常的作用，實驗證實青藤堿能使家兔心臟 收縮期間的LVET和QS2延長，且呈血液濃度依賴趨勢。實驗結果表明青藤堿有抑制Na+、K+跨膜電流的作用。應用膜片鉗全細胞記錄技術研究結果表明青藤堿對INa具濃度和頻率依賴性阻滯作用，對I Ca-L具濃度依賴性阻滯作用。

       ②對中樞神經系統的作用

       青藤堿具有明顯的安定作用。青藤堿可以明顯的抑制動物的自發(fā)活動和被動活動，表現為活動減少，安靜，眼瞼下垂，動物實驗研究中發(fā)現青藤堿對大、小鼠阿 片類依賴的戒斷癥狀具有較好的療效，對腦啡肽受體的抑制活性在75%以上，而且本身沒有成癮性。青風藤能夠對嗎 啡依賴離體豚鼠回腸的催促戒斷收縮產生明顯的抑制和阻斷效應，劑量越大，抑制效果越明顯。能明顯減輕嗎 啡依賴小鼠的催促戒斷癥狀和體重下降；青藤堿能消除嗎 啡產生的條件性位置偏愛，其作用機制與降低中樞cAMP水平有關；并能調節(jié)嗎 啡依賴大鼠腦內神經遞質水平的紊亂，降低戒斷后驟增的單胺類神經遞質。這些研究均提示青藤堿不僅具有治療阿 片類藥物戒斷癥狀，也可用于其它藥物依賴性的治療。

       ③抗炎作用

       青藤堿對化學性、蛋白性、細菌性炎癥都有抗炎作用，以青藤堿為主要成分的青藤堿片能明顯減少小鼠扭體次數，且劑量與抑制率之間有良好的相關性。青藤堿對實驗小鼠皆有明顯的鎮(zhèn)痛作用，其機理可能是青藤堿具有抑制炎癥局部PGE的合成和釋放的作用。青藤堿對佐劑性關節(jié)炎的治療作用和對繼發(fā)性驗證區(qū)域的一氧化氮及相關炎癥介質的影響實驗表明，青藤堿類風濕性關節(jié)炎的治療作用與其抑制炎癥局部區(qū)域細胞因子活性和降低炎癥介質含量有關，其中青藤堿使NO水平下降可能是抗類風濕性關節(jié)炎的重要作用機制。

       青藤堿衍生物合成及結構修飾

       青藤堿生物利用度較低，在體內代謝迅速，導致其不能及時發(fā)揮藥效。因而近年來對青藤堿的結構進行修飾與優(yōu)化，結構修飾合成的衍生物研究較多。青藤堿由氫菲核及乙胺橋組成，結構類似嗎 啡和可 待因，其結構如下圖所示。青藤堿骨架是由A，B，C，D四個環(huán)組成，其中A環(huán)為苯環(huán)，B環(huán)是與A環(huán)相接的半椅式六元環(huán)，C環(huán)是與B 環(huán)相連的具有α，β不飽和酮結構的扭椅式六元環(huán)，D環(huán)是處于B環(huán)下面的含氮椅式六元環(huán)。

圖1 青藤堿結構（來源參考資料[1]）

       1、A環(huán)的結構修飾

       青藤堿的A環(huán)是一個苯環(huán)，3,4位上分別連有1個甲氧基和羥基。對于A環(huán)的修飾大多集中在較活潑的1,4 位上，也有部分修飾發(fā)生在2,3位，但比較少見。有學者以青藤堿為原料，通過化學方法合成了4-甲氧基青藤堿、1-溴青藤堿、10-去氫-3-酮-青藤堿3種青藤堿衍生物。在對甲苯磺酸作催化劑的條件下，使青藤堿與四氫吡咯在甲苯中反應，生成了5-（N-吡咯烷基）青藤堿，然后在低溫條件下對其進行?；⑺嵝运?，最后可合成4-乙酰氧基-5-乙酰基青藤堿衍生物。以青藤堿或去氮甲基青藤堿為原料，可在A環(huán)1位上以一種碳碳方式再連接一個青藤堿得到雙青藤堿衍生物，該衍生物在藥效學試驗中表現出較好的生物活性。以青藤堿為原料，在A 環(huán)1位上發(fā)生Heck反應和1,3 偶極環(huán)加成反應可引入鹵素、碳碳雙鍵取代基或異唑啉雜環(huán)，這些衍生物都具有較好的抗炎活性。

       以青藤堿為原料，依次加入 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDC）、棕櫚酸酯（PA）和4-二甲氨基吡啶（DM AP），室溫反應至完全。最終可得到4-羥基-棕櫚酸酯青藤堿化合物，經脂多糖誘導的內毒血癥小鼠體內注射同等濃度劑量的青藤堿和青藤堿4-羥基-棕櫚酸酯實驗比較，發(fā)現注射青藤堿4-羥基-棕櫚酸酯的小鼠生存狀態(tài)有所改善。采用較為常見的?；兔鸦瘜?位酚羥基進行修飾，成功合成了7 種衍生物，并通過小鼠扭體和大鼠足跖腫脹模型對這7種衍生物進行活性檢測，結果發(fā)現部分衍生物的活性較好，但合成的產率較低且游離的酚羥基易被氧化，進入體內更易被分解，故勢必需要加大給藥劑量。

       在對青藤堿及其衍生物的天然結構及其以前的修飾進行綜合分析后，將含氮雜環(huán)引入青藤堿中，通過4位上引入1,2,3-三氮唑或取代的芐基等方法，合成了一系列的衍生物，并對其進行脂多糖誘導的NF-κB 活性測試，發(fā)現部分活性優(yōu)于青藤堿。根據 Mannich 堿化合物的性質特點，以鹽酸青藤堿、醛、胺為原料進行Mannich 反應。合成了2個1位取代的新衍生物，再進一步與芳胺及嗎啉的胺交換，得到1個新化合物及8個衍生物，并利用二甲苯致小鼠耳郭炎癥的小鼠進行抗炎活性篩選，發(fā)現部分衍生物有較好的藥理作用。通過 Mitsunobu 反應對青藤堿修飾，先以鹽酸青藤堿、芐醇為原料，在冰浴下反應，得到5個新型衍生物4-X 芐基青藤堿化合物，然后再進一步由4-X 芐基青藤堿和四氫鋁鋰發(fā)生還原反應，得到5個還原后的4-X 芐基青藤堿，最后通過ACE-Cl 脫甲基，得到1個4-X芐基青藤堿脫甲基化合物，并對其中的10個進行藥效學實驗，發(fā)現其中兩個衍生物在毒性和活性方面均優(yōu)于青藤堿 。

       2、B環(huán)的結構修飾

       B環(huán)的結構改造多集中于10 位和14位。有學者以青藤堿為原料，甲醇為溶劑，加入二乙酰氧基碘苯（DIB），室溫下反應至完全，得到10 β-乙酰氧基青藤堿和10 β-甲氧基青藤堿2 個衍生物。在對青藤堿14位進行結構修飾時，先將O-羥基或 O-酰基青藤堿進行氧化，得到14-羥基-O-甲基青藤堿衍生物，然后再對14位羥基進行?；詈筮€原得到產物14-乙酰氧基-O-甲基青藤堿。同時對A、B環(huán)進行結構修飾，由于青藤堿中存在易被氧化的酚羥基，通過一系列的氧化、共軛加成反應等，在B環(huán)10位引入1個C-10取代基團進行修飾，并對該衍生物進行TNF-α抑制試驗，結果顯示，當取代基為AcOH3CO 時，該衍生物的抗炎活性較好。

       3、C環(huán)的結構修飾

       青藤堿C環(huán)的結構修飾主要集中于6位、7位和7 ,8雙鍵上。以青藤堿的水解產物和1,2-二氨基化合物反應可得到連有吡嗪環(huán)的青藤堿衍生物，通過細胞實驗發(fā)現該類衍生物有較好的免疫調節(jié)功能。而另一種方法是把青藤堿的水解產物和醛、醋酸銨溶于乙醇中，室溫反應，該方法收率較高，可應用于工業(yè)生產。以含鄰位二酮的青藤堿為原料進行合成，并通過一系列的活性實驗證實，將剛性親脂性藥物樣的單體部分嵌入青藤堿的C環(huán)可改善其免疫抑制活性。通過縮環(huán)的方法對C環(huán)進行結構改造，能夠得到具有（＋）-Cnormorphinan骨架的青藤堿衍生物。首先對青藤堿采用Mitsunobu 甲基化反應，然后對A 環(huán)的羥基進行修飾，得到4位O-甲基青藤堿，緊接著通過酸水解（C環(huán)二酮衍生物）、硼氫化反應氧化開環(huán)（O-甲基青藤堿二醛衍生物）、羥醛縮合［（＋）-C-normorphinan］等步驟，最終可得到一系列的青藤堿衍生物。對C環(huán)6位羰基，7位烯甲醚和7，8位雙鍵進行結構修飾，得到7個衍生物，通過巴豆油小鼠耳腫脹法活性測試，發(fā)現其中兩種衍生物具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛活性。通過1個X鍵（醚、酯、酰胺、磺酰胺、胺）連接linker（脂肪族、芳香族、聚乙二醇等）后，可以生成一類青藤堿衍生物單體或二聚體。經過活性測試發(fā)現其抗炎活性較好，具有比較廣泛的用途，可用于抗風濕、免疫抑制和保健等方面。

       4、D環(huán)的結構修飾

       青藤堿的D環(huán)修飾多集中于17位N上。有學者使用強堿回流的方法，使17位N發(fā)生開環(huán)，然后合成了 N 甲基取代的青藤堿衍生物。有研究先將青藤堿中的酚羥基通過一個芐基保護起來，然后再將17位N進行去甲基化，緊接著在 N 上連接不同的官能團（烴基 、磺?；龋铣闪艘幌盗?17 位取代的青藤堿衍生物。以青藤堿為先導化合物，首先用溴化氰脫去N上的甲基，然后經過親和反應和Click 反應在N上引入各種芐基取代的三氮唑，從而合成了一系列青藤堿衍生物。該合成方法產率較高，且環(huán)保易處理，不過經活性測試，發(fā)現其體外對NF-κB的抑制作用較青藤堿差。

       參考資料

       [1]劉芝宏,黃玉蘭,姜芳,等.青藤堿的合成及構效關系研究進展[J].廣州化工,2017,45(06):48-52.

       [2]李修政,趙慶杰,董家瀟,等.青藤堿結構改造的研究進展[J].藥學實踐雜志,2018,36(03):204-209+214.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。