中藥緩控釋制劑研究進展

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作者：小泥沙來源：CPHI制藥在線

2024-07-25

緩控釋制劑是指藥物進入人體后能緩慢溶解并在體內保持血藥濃度相對穩(wěn)定的一種劑型。它通過其獨特的釋藥機制實現藥物釋放的時機、位置和速度，使藥物發(fā)揮更好的療效。

中藥緩控釋制劑研究進展

緩控釋制劑是指藥物進入人體后能緩慢溶解并在體內保持血藥濃度相對穩(wěn)定的一種劑型。與普通制劑相比，緩控釋制劑具有以下優(yōu)點：（1）使用方便。用普通制劑治療的患者每天需要服藥幾次，而用緩釋制劑治療的患者每天只需要服藥1～2次，控釋制劑一般可以維持8～10小時的藥效，減少了服藥次數，服用一些緩釋制劑和控釋制劑之間的間隔可以長達幾周。（2）藥物釋放平穩(wěn)。與普通制劑相比，緩控釋制劑中活性成分的緩慢穩(wěn)定釋放能有效避免血藥濃度的明顯波動，能克服普通劑型多劑量給藥后所產生的峰谷現象。（3）毒副作用小。由于緩控釋制劑可以減少血藥濃度“峰谷”現象的發(fā)生，可避免頻繁用藥而引起中毒的危險。（4）定時、定位和速度效果。緩控釋制劑通過其獨特的釋藥機制實現藥物釋放的時機、位置和速度，使藥物發(fā)揮更好的療效。

中藥制劑是我國制劑的優(yōu)勢所在，同時由于其有效組分復雜，制備工藝繁瑣，也是制劑的難點所在。隨著研究者對緩控釋制劑相關領域認知的深入，如何將緩控釋技術應用于成分復雜的中藥，研制出臨床效果穩(wěn)定的中藥緩控釋制劑，逐漸成為臨床關注的重點。根據釋藥特點，緩控釋藥物制劑核心技術包含了定速釋放技術、定位釋放技術、以及定時釋放技術三種技術類型。

定速釋放技術

定速釋放技術，即緩慢釋放藥物的技術。此類藥物制劑符合零級釋放動力學規(guī)律，患者在使用后不僅可以保持藥物釋放與呼吸速率的恒定，而且能夠有效地降低患者血藥濃度的波動，進而維持藥效。與此同時，臨床上通常使用環(huán)形骨架片、迭層擴散骨架片等來改變藥物制劑的形狀進而改變藥物的釋放情況，增加患者藥物依從性。目前已投入臨床和正在研發(fā)的緩控釋制劑大多屬于這種類型。主要包括骨架型、膜控型和固體分散體型。

1、骨架型

骨架緩控釋技術是指藥物和一種或多種骨架材料通過壓制或融合等技術制成的緩控釋制劑。其釋藥原理主要是溶出、溶蝕和擴散。釋藥速度可以通過骨架材料、壓片的結構或形狀來調整。根據骨架材料的不同可將其分為不溶性骨架片、親水凝膠骨架片和蠟質骨架片。親水凝膠骨架片是以親水凝膠作為骨架材料的，當其在體內遇到胃液后膨脹形成凝膠屏障，藥物也隨之釋放。其骨架能夠完全溶解，生物利用度高，制備工藝簡單，輔料價格也比較低廉，在骨架型緩控釋制劑中應用最廣泛，如蛇床子素包合物凝膠骨架片、山楂葉總黃酮生物溶蝕性骨架型緩釋片。

2、膜控型

膜控型緩控釋制劑是指將藥物進行緩控釋包衣后形成的一種制劑。主要包括不溶型和滲透泵型。不溶型制劑是指在藥物外包裹不溶性高分子緩控釋材料而制成的藥物制劑，屬于通過擴散機制釋藥，如葛根素包合物膜控控釋片、磷酸川芎嗪膜控骨架緩釋片。滲透泵制劑的內部通常為可溶性藥物，外面包裹不溶性纖維素、推動劑和滲透壓活性物質制成的半透膜，膜上有激光打的小孔。制劑進入體內后，體液從小孔進入其內部，由于內外滲透壓的不同使藥物不斷被釋放。根據藥物溶解度的不同，可制成不同的滲透泵片，一般水溶性成分制成單室滲透泵片，難溶性成分或多成分制成雙層滲透泵片。相對于不溶性膜控緩控釋制劑，滲透泵型膜控緩控釋制劑適用的藥物更多，生產工藝也更為成熟，如黃芩素包合物單層滲透泵片、****雙層滲透泵控釋片。將銀杏葉總黃酮制成雙層滲透泵控釋片，經處方優(yōu)化后可解決不同溶解度的有效部位群釋放不完全的問題。

3、固體分散體型

固體分散體是指藥物以膠體、微粒或無定形形態(tài)均勻分布在某一固態(tài)載體中所形成的分散體系。固體分散體的制備能夠增加難溶性藥物的比表面積及其溶解度，從而提高治療效果。其釋藥原理主要包括藥物控制溶出原理和載體控制溶出原理。根據載體的不同，可分為水溶性載體型、水不溶性載體型和腸溶性載體型。固體分散體可直接應用，也可作為緩控釋制劑的中間體再制成其他劑型，如山楂葉總黃酮緩釋膠囊、厚樸乙醇提取物固體分散體。緩釋膠囊是一種常見的固體分散緩釋制劑，制備成緩釋膠囊后既能快速發(fā)揮藥效又可降低藥物對胃的直接刺激。如雷公藤成分中二萜內酯類成分既為活性成分又對生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)產生一定的損傷，而將其制備成雷公藤膠囊緩釋制劑可降低損傷程度，大大提高了安全性。

定位釋放技術

定位釋放技術，即在特定部分釋放藥物的技術。通過對患者局部使用定位釋放技術即可加強患者特定部位對藥物的吸收，確?；颊呤褂盟幬锖笃渚植坎课荒軌蜃畲蠡潭鹊膶λ幬镞M行吸收，從而有效地提高患者對藥物的利用率和局部治療效果。根據藥物在體內釋藥部位的不同可分為胃滯留釋藥系統(tǒng)和腸定位釋藥系統(tǒng)。

1、胃滯留釋藥系統(tǒng)

胃內滯留釋藥物系統(tǒng)類緩控釋制劑是指在胃內能長時間停留并釋放，起到局部或全身治療作用的一類制劑。根據釋藥原理的不同可分為胃內漂浮型、胃內膨脹型和生物粘附型。采用定位釋藥技術研制的緩釋片可使藥物長時間滯留于胃液中、延長藥物釋放時間，增加胃腸道對藥物的吸收，提高生物利用度，但可能受胃排空因素的影響，胃滯留時間不穩(wěn)定，影響胃排空的因素眾多，如藥物性質、人體生理狀況、制劑因素等。目前治療胃部疾病的緩控釋制劑大多制作成該種劑型，如五味子總木脂素胃漂浮片、姜黃素生物粘附微球。利用多元定時釋藥技術制備雷公藤胃漂浮緩釋膠囊，合理選擇控釋層和溶脹層的材料、控制包衣增重，從而達到定時釋放，同時結合胃漂浮制劑技術可實現定位釋放，可達到減毒增效的目的。

2、腸定位釋藥系統(tǒng)類

腸定位釋藥系統(tǒng)類緩控釋制劑是指藥物不在上消化道釋放而是運送到回腸、盲腸部位以后釋放，從而起到局部或全身治療效果的一類制劑。結腸部位具有轉運時間長，對滲透促進劑有高響應等優(yōu)點，以此為基礎的腸定位釋藥系統(tǒng)有許多優(yōu)勢：提高結腸部位藥物濃度，有利于結腸疾病的治療；使藥物不受胃酸破壞或胰酶代謝；有利于多肽、蛋白質等大分子藥物的吸收。其主要通過時滯效應、結腸中的酶或細菌降解、胃腸道 pH 差異和結腸壓力來控制藥物在腸內定位釋放，如大黃結腸靶向微丸。

定時釋放技術

定時釋放技術也稱作脈沖釋放。定時釋放指的是在患者病情的最佳治療時期釋放需要量的藥物，即在藥物離開吸收部位前釋放出預定藥量。定時釋放技術需要對釋藥時間有嚴格的把控要求。該釋藥系統(tǒng)與零級釋藥系統(tǒng)的控釋制劑不同，其目的不是維持血濃藥度的穩(wěn)定，而是根據人體生物節(jié)律變化的特點，按臨床治療需要定時單次或多次釋放藥物的一種劑型，又稱為“脈沖釋藥系統(tǒng)”。人體在 24h 內的生理和生化狀態(tài)有著極大的變化，特別是在患病情況下節(jié)律的變化可能更大。脈沖制劑的出現可以根據這些疾病的節(jié)律適時適量給藥。研究報道治療高血壓病、哮喘、胃病等需要根據時間調整給藥劑量的疾病已經開始采用該種劑型，如杜仲漂浮型脈沖釋藥片。

目前臨床應用的緩控釋制劑主要有片劑、膠囊或包衣制劑、微丸及脂質體制劑、口服液體和透皮吸收等制劑。緩控釋片劑是臨床應用最多的劑型。已經上市的正清風痛寧緩釋片、雷公藤雙層片均屬于該種劑型。緩控釋包衣或膠囊殼可以防止藥物受到光照、空氣、水分的影響而破壞療效，還可以掩蓋藥物不良氣味，提高服藥順應性。緩控釋微丸及脂質體制劑除了可以發(fā)揮緩控釋作用，還有提高療效、降低毒副作用、將液態(tài)藥物固態(tài)化、便于儲存等諸多優(yōu)點。口服液體緩控釋制劑主要包括混懸劑和復合乳劑，其中混懸液在臨床中應用較多。該種制劑以液體制劑為載體，分散度大，生物利用度高，易于吞咽。透皮吸收類制劑能夠避免肝臟首過效應，減少藥物對胃腸的刺激性。其制備大多在中藥外用制劑制備工藝基礎上添加適宜的基質和透皮促進劑，從而增加有效成分的溶出，控制藥物釋放速度。

參考資料

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作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。