2024年，細胞免疫療法在實體瘤治療方面迎來新契機：本年度全球已成功上市兩款針對實體瘤的細胞療法，包括全球首 款腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法Amtagvi以及一款T細胞受體（TCR-T）療法Tecelra，這無疑是細胞免疫治療在實體瘤領(lǐng)域的重大突破。
2款創(chuàng)新療法上市
（一）TIL療法
2024年2月，美國Iovance Biotherapeutics的Lifileucel（商品名：Amtagvi）獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療PD-1/PD-L1抗體治療后進展的黑色素瘤，成為全球首 款上市的TIL療法。
根據(jù)Iovance發(fā)布的第三季度財務(wù)業(yè)績報告，其全球首 款獲批的TIL療法Amtagvi在今年第二季度銷售額達到1280萬美元，而到了第三季度，銷售額迅速增長至5860萬美元，收入呈現(xiàn)出快速增長的強勁態(tài)勢。
Iovance預(yù)計本年度全年營收將在1.60億至1.65億美元之間，并且預(yù)計到2025年全年營收將進一步增長至4.5億至4.75億美元，銷售峰值有望超過10億美元。
（二）TCR-T療法
Immunocore Holdings plc公司開發(fā)的Kimmtrak，作為全球首個獲得批準(zhǔn)的TCR-T療法，最早于2022年1月26日獲得了FDA的批準(zhǔn)。
Kimmtrak是一款靶向gp100的TCR與靶向CD3的scFv的融合蛋白，用于治療HLA-A*02:01基因型、轉(zhuǎn)移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。目前，Kimmtrak已在包括美國、歐盟、加拿大、澳大利亞和英國等在內(nèi)的30多個國家獲批，隨著其市場推廣的持續(xù)深入，銷售額呈現(xiàn)出持續(xù)上揚的良好態(tài)勢，其中2022年全年銷售額約為1.44億美元，而到了2023年，全年凈銷售額達到了2.38億美元。
在2024年8月1日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了Adaptimune Therapeutics公司的工程化T細胞療法Afami-cel（商品名：Tecelra），該療法用于二線治療既往接受過化療治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤成人患者。
值得一提的是，Tecelra是過去十多年來針對滑膜肉瘤治療的首個被證實有效的療法，據(jù)市場分析預(yù)測，其年銷售額峰值有可能達到4億美元。
表1 全球已獲批TCR-T療法產(chǎn)品
數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)
研發(fā)熱度高漲
（一）TIL療法
國外布局TIL療法的代表公司有Achilles Therapeutics、Instil Bio、Obsidian和Turnstone等。國內(nèi)布局TIL療法的公司接近20家，其TIL療法適應(yīng)癥涵蓋肝癌、宮頸癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等實體瘤。
國內(nèi)首個獲批臨床的TIL細胞藥物為蘇州沙礫生物的GT101注射液，I期臨床試驗結(jié)果顯示14例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的客觀緩解率（ORR）為35.7%。值得關(guān)注的是，在11名宮頸癌患者中，ORR達到45.5%，疾病控制率（DCR）高達90.9%，在宮頸癌治療中表現(xiàn)出色。
表2 國內(nèi)重點在研TIL療法
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，公司官網(wǎng)
（二）TCR-T療法
國外布局TCR-T療法的代表公司有Immatics、TScan Therapeutics、Alaunos Therapeutics和Adaptive Biotechnologies等。國內(nèi)布局TCR-T細胞療法的企業(yè)約有17家，大部分都已經(jīng)進入臨床研究階段，如香雪生命科學(xué)、來恩生物、星漢德、天科雅、百吉生物、可瑞生物、恒瑞醫(yī)藥、東北制藥、鼎成肽源、鑌鐵生物等。
國內(nèi)TCR-T細胞療法進展最快的是香雪制藥，其TAEST16001已進入II期，Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示TAEST16001治療軟組織肉瘤的最佳緩解率達到50%，展現(xiàn)出良好的治療效果，2024年7月30日TAEST16001被CDE納入突破性治療品種名單。
表3 國內(nèi)重點在研TCR-T療法
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，公司官網(wǎng)
挑戰(zhàn)與趨勢
TIL療法
（一）面臨挑戰(zhàn)
1.制備工藝復(fù)雜，需要技術(shù)支持與嚴格質(zhì)控，提高效率與降低成本是關(guān)鍵。2.個體差異大，預(yù)測和篩選合適患者群體困難。3.腫瘤微環(huán)境抑制TIL細胞療效和持久性。4.依賴新鮮腫瘤組織，限制了適用患者范圍。
（二）發(fā)展趨勢
1.基因編輯技術(shù)應(yīng)用：通過敲除抑制性基因或?qū)朐鰪娀颍岣逿IL細胞特異性識別和殺傷能力，非病毒載體基因修飾技術(shù)有望成為主流。2.聯(lián)合治療策略：與免疫檢查點抑制劑、化療、放療等聯(lián)合，發(fā)揮協(xié)同作用。3.個性化治療深化：精準(zhǔn)篩選患者，制定個性化方案，如DC細胞與TIL細胞共培養(yǎng)擴增新生抗原TIL細胞。
TCR-T療法
（一）面臨挑戰(zhàn)
1.TCR-T的生產(chǎn)過程復(fù)雜，成本高昂。2.靶向正常組織引起的免疫毒性。3.T細胞耗竭和功能障礙。4.腫瘤免疫逃逸。5.療法的有效性受限于患者的MHC類型，大多數(shù)癌癥患者缺乏有效的腫瘤特異性抗原作為靶點。
（二）發(fā)展趨勢
1.優(yōu)化靶點選擇與設(shè)計：深入研究腫瘤相關(guān)抗原，篩選出更為特異性的靶點，同時優(yōu)化TCR的設(shè)計，提高其對腫瘤細胞的親和力和特異性，減少對正常組織的毒性。
2.克服耐藥機制研究：開發(fā)能夠增強T細胞功能、克服腫瘤細胞內(nèi)在抗性的方法，以及尋找抑制免疫檢查點配體上調(diào)和維持MHC I類分子穩(wěn)定表達的手段。
3.技術(shù)改進與創(chuàng)新：探索前沿技術(shù)來突破個體化治療的復(fù)雜性和MHC限制性，如采用基因編輯技術(shù)開發(fā)通用型TCR降低成本并拓寬適用患者群體。
展望
攻克實體瘤是腫瘤治療領(lǐng)域的重大飛躍，TIL和TCR-T療法有望成為未來腫瘤治療的核心手段之一。但TIL和TCR-T療法在攻克實體瘤的道路上依然面臨諸多挑戰(zhàn)，科研人員、企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)攜手合作，加大研發(fā)投入，優(yōu)化治療方案，克服現(xiàn)有挑戰(zhàn)，在各方的共同努力下，TIL和TCR-T療法將在實體瘤治療領(lǐng)域取得更大的突破，為患者帶來更多福祉。
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