1月30日，Vertex Pharmaceuticals宣布FDA批準(zhǔn)Suzetrigine上市，用于治療中至重度急性疼痛，這也是20多年來(lái)首 款非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。

Suzetrigine(VX-548)是 NaV1.8 通道的靶向抑制劑。NaV1.8 是一種電壓門(mén)控鈉通道，選擇性地表達(dá)于外周痛覺(jué)神經(jīng)元，傳遞疼痛信號(hào)。Suzetrigine 通過(guò)高選擇性抑制 NaV1.8通道，能有效緩解疼痛。

本次獲 FDA 批準(zhǔn)，Suzetrigine 的療效驗(yàn)證主要基于 2 項(xiàng)針對(duì)急性手術(shù)疼痛的隨機(jī)、雙盲、安慰劑和活性的對(duì)照試驗(yàn)。一項(xiàng)試驗(yàn)是在腹部整形術(shù)后，另一項(xiàng)是在拇囊切除術(shù)后。

2 項(xiàng)試驗(yàn)的都表明，與安慰劑相比，高劑量（初始劑量 100mg，之后以 50mg/12h 維持治療）的Suzetrigine 可在 48 小時(shí)內(nèi)有效減輕疼痛；與安慰劑相比，兩組 SPID48（48 小時(shí)內(nèi)疼痛強(qiáng)度差異的時(shí)間加權(quán)總和評(píng)分）的平均差異分別為 48.4 和 29.3。

新機(jī)制鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)：Nav1.8

疼痛作為心腦血管疾病和腫瘤之后的第三大健康挑戰(zhàn)，驅(qū)動(dòng)了止痛藥市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)，該市場(chǎng)擴(kuò)張速度緊跟腫瘤藥物之后，反映出臨床中對(duì)更有效鎮(zhèn)痛方案的迫切需求。據(jù)Mordor intelligence調(diào)查顯示，2021年全球疼痛管理市場(chǎng)價(jià)值794億美元，預(yù)計(jì)到2027年將增長(zhǎng)至1207億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為7.39%，因此鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)被認(rèn)為是繼GLP-1減肥藥之后的下一個(gè)千億金礦。

鑒于阿片類(lèi)藥物濫用與成癮問(wèn)題嚴(yán)峻，醫(yī)藥界正集中力量探索新型非阿片類(lèi)、無(wú)成癮性的高效鎮(zhèn)痛藥物。疼痛信號(hào)傳遞機(jī)制與細(xì)胞膜上的電壓控制鈉離子通道（Nav）密切相關(guān)，尤其是通過(guò)調(diào)控Nav通道活性可以干預(yù)疼痛過(guò)程。Nav通道家族包含九個(gè)亞型（Nav1.1至Nav1.9），這些亞型分布廣泛，其中Nav1.8和Nav1.9主要存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)。盡管抑制這些通道活動(dòng)是疼痛治療的一個(gè)方向，但由于Nav亞型的多樣性及其在心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等關(guān)鍵部位的存在，導(dǎo)致現(xiàn)有非選擇性Nav抑制劑（例如拉莫三嗪、拉科酰胺、美西律）可能產(chǎn)生廣泛的副作用，限制了它們的臨床應(yīng)用和安全性。

Nav1.7作為鎮(zhèn)痛研究的重點(diǎn)之一，因其在人類(lèi)遺傳學(xué)研究中的良好驗(yàn)證而受到廣泛關(guān)注。研究表明，Nav1.7的突變與遺傳性疼痛綜合癥密切相關(guān)，這使得其成為了潛在的治療靶點(diǎn)。然而，多個(gè)Nav1.7抑制劑化合物在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)不盡如人意，主要包括未能有效作用于脊柱分布、靶點(diǎn)占位不足、生物利用度差等問(wèn)題。這些因素導(dǎo)致了Nav1.7抑制劑在實(shí)際應(yīng)用中的局限性。此外，臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和靶點(diǎn)選擇性也影響了開(kāi)發(fā)結(jié)果，使得研究者們面臨著重重挑戰(zhàn)。這使得Nav1.7作為鎮(zhèn)痛藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)逐漸被取代，研究者們將注意力轉(zhuǎn)向了Nav1.8這一亞型。

Nav1.8在痛覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，主要表達(dá)于傷害感受神經(jīng)元，并且屬于對(duì)河豚毒素不敏感的鈉離子通道。與Nav1.7不同的是，Nav1.8不參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，其抑制劑能夠在提供有效鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，避免成癮性和對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的不良影響。因此，Nav1.8成為了具有高選擇性的疼痛治療靶點(diǎn)。研究顯示，通過(guò)靶向Nav1.8，可以有效減輕慢性疼痛而不引發(fā)依賴(lài)或其他副作用，這為新一代鎮(zhèn)痛藥物的開(kāi)發(fā)提供了新的方向。

Vertex開(kāi)了一個(gè)好頭

Vertex曾經(jīng)陸續(xù)將4款NaV1.8抑制劑(VX-128、VX-961、VX-150、VX-584)推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段，其中VX-128和VX-961皆因I期臨床試驗(yàn)PK和安全性問(wèn)題分別于2018年和2020年終止。VX-150雖然PK和暴露量有所改善且也通過(guò)臨床概念驗(yàn)證試驗(yàn)，但因2021年VX-584在I期臨床試驗(yàn)中具有更明顯安全性、PK和暴露量?jī)?yōu)勢(shì)，因此VX-150亦遭放棄，Verte進(jìn)而繼續(xù)開(kāi)發(fā)VX-548并最終取得臨床試驗(yàn)成功。

在行業(yè)媒體Evaluate發(fā)布的盤(pán)點(diǎn)文章中，VX-548療法被列為潛在重磅療法。有Leerink Partners分析師表示，當(dāng)前的疼痛市場(chǎng)與兩年前的肥胖市場(chǎng)有著相似之處，他預(yù)計(jì)到2030年VX-548的年銷(xiāo)售額可能會(huì)達(dá)到51億美元。

然而，真正的臨床需求并不是另一種急性疼痛藥物，因?yàn)榛颊咭呀?jīng)有很多現(xiàn)有且便宜的藥物得到了有效且安全的的治療（例如阿片類(lèi)藥物）但是對(duì)于慢性疼痛而言，非阿片類(lèi)的鎮(zhèn)痛藥物意義就很重大了。VX-548有可能成為一種新的有效的慢性疼痛治療方法，這是患者需求最大的領(lǐng)域，VX-548同時(shí)布局了性糖尿病神經(jīng)病變（DPN）和慢性腰骶神經(jīng)根?。↙SR)。

DPN方面，盡管去年12月宣布了積極結(jié)果，但該試驗(yàn)的樣本量不足以顯示與臨床對(duì)照藥物普瑞巴林的療效對(duì)比，并且沒(méi)有安慰劑組。因此，Vertex宣布他們計(jì)劃在2024年下半年啟動(dòng)一個(gè)更全面的III期項(xiàng)目。

LSR方面，在2期研究中VX-548雖然達(dá)到主要終點(diǎn)——即顯著減輕了疼痛。然而，安慰劑組同樣顯示出明顯的疼痛減輕（約 2 分），治療組與安慰劑組之間的差異并不顯著，仍需推向III20期臨床進(jìn)一步確定療效。

Vertex鈉離子通道抑制劑管線

圖片來(lái)源: Vertex官網(wǎng)

總體而言，VX-548此次雖然順利獲批急性疼痛適應(yīng)癥，但在更具商業(yè)潛力的慢性疼痛適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)上仍任重道遠(yuǎn)。

在Vertex的鎮(zhèn)痛管線中，除了VX-548在急性鎮(zhèn)痛和慢性鎮(zhèn)痛上的布局外，還正在開(kāi)發(fā)第三代NaV1.8抑制劑VX-993和VX-973，旨在提供更安全、有效的非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛方案。這兩種化合物已進(jìn)入I期臨床階段，正在健康受試者中評(píng)估其安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。VX-993和VX-973有望優(yōu)化藥效以實(shí)現(xiàn)良好的鎮(zhèn)痛效果。

據(jù)丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，全球共有 30 款靶向 NaV1.8 的在研新藥（僅統(tǒng)計(jì)活躍狀態(tài)），有 12 款在研 NaV1.8 抑制劑已進(jìn)入針對(duì)疼痛適應(yīng)癥的臨床階段。在國(guó)內(nèi)，目前也有多款 NaV1.8 抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，包括恒瑞（Ⅱ 期）、濟(jì)民可信（Ⅱ 期）、健康元（Ⅰ 期）、海博為（Ⅰ 期）。

圖片來(lái)源:貝殼社

JMKX000623是上海濟(jì)煜自主研發(fā)的高選擇性NaV 1.8）抑制劑,其針對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)痛的Ⅱ 期臨床正在進(jìn)行中。早在2022年JMKX000623就實(shí)現(xiàn)出海,芬蘭藥企ORION以1500萬(wàn)歐元首付款買(mǎi)下了這款藥物的海外權(quán)益,足以體現(xiàn)此產(chǎn)品的不俗價(jià)值。

巧合的是,海博為藥業(yè)的HBW-004285片也在近期完成了Ⅰ期臨床。從已獲得的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，相比全球首個(gè)剛剛獲批上市的Nav1.8抑制劑Journavx（即VX-548），HBW-004285片安全性更高（無(wú)任何一級(jí)以上不良反應(yīng)）、起效速度更快，藥代動(dòng)力學(xué)更優(yōu)，且無(wú)性別差異，有望超越VX-548；在臨床前頭對(duì)頭對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，HBW-004285無(wú)論是生物活性還是藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，都顯著優(yōu)于Vertex下一代Nav 1.8 抑制劑 VX-993，是具有成為Best In Class潛力的藥物分子。

參考來(lái)源

1. 各企業(yè)官網(wǎng)

2. CDE官網(wǎng)